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摘要:近年來，中藥因具備許多化學藥物所不具備的優點，如價格低廉、無污染、毒副作用低、國內資源豐富和療效顯著等，掀起了國內外學者研究中藥的熱潮。截至目前，已經有相當一部分中藥被開發出來并應用于抗病毒領域，且效果顯著。這主要集中在對乙型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、單純皰疹病毒和柯薩奇病毒等的預防與治療方面。分析并梳理幾種中藥材的抗病毒活性和作用機制，以期為后續中藥的開發和利用提供理論依據。

關鍵詞:中藥；抗病毒；研究進展

從20世紀40年代起，抗生素開始應用到醫學領域，發展到20世紀末期，感染性疾病發生死亡的人數已經大幅度下降，促使人類的平均壽命延長超過15年。然而，由于病毒和細菌組成結構的差異，使病毒對抗生素不敏感，因此當前缺少抗病毒的有效藥物，且隨著病毒的變異和新病毒的不斷出現，病毒性疾病的危害愈顯突出。所以找尋和開發出一種安全、有效、具備自主產權的治療病毒性疾病的藥物顯得非常迫切。近幾年，人們熱衷于中藥的研究，尤其是對中藥抗病毒的研究成為了一大熱點。截至目前，國內有關中藥抗病毒的研究大多集中在柯薩奇、乙肝、流感、單純皰疹和呼吸道合胞病毒的預防與治療。本文主要概述國內外最新有關中藥抗病毒方面的研究進展。

1乙型肝炎病毒（HBV）

乙型肝炎在我國非常普遍，這是一種嚴重影響人們健康的疾病，其特點主要體現在傳染性強、發病率高和流行范圍廣等方面，患者感染HBV后有很大可能會演變成為肝癌和肝硬化，其在常見的七種肝炎病毒中危害最大。當前，在世界上大約有3億多人感染慢性HBV，而國內有將近1.3億人為慢性乙型肝炎疾病患者，每年大約有2000萬~3000萬患者需要進行抗病毒治療。因此尋找一種有效且對人體無毒副作用的抗HBV藥物非常迫切。當前，核苷類似物有著顯著的抗HBV效果，然而在選用該類藥物對患者進行癥狀治療時經常會出現HBeAg/抗-HBe血清轉換率低下的問題，當患者停藥后很容易復發和出現耐藥突變等不良情況。也正是因為該問題導致其在臨床上的應用受到極大限制。最近幾年，尋找抗HBV的中藥成為人們關注的熱點，已有不少中藥成功用于抗HBV的治療，例如：巖黃連、苦參素和葉下珠。

1.1巖黃連

巖黃連是一種富含巖黃連總堿的植物，其含量高達38%。有研究顯示巖黃連總堿對甲肝、乙肝和丙肝病毒均表現出一定的抑制效果；對小鼠巨噬細胞吞噬功能的發揮有一定的促進效果；對小鼠遲發型超敏反應有一定的抑制作用，能夠促進小鼠快速產生表面抗原HBsAg抗體，這樣巖黃連總堿就可通過對小鼠體內肝細胞病毒的清除來發揮退黃效果。有研究顯示巖黃連總堿對于HBV-DNA的表達也有一定的抑制作用，會直接抑制HBV的增殖和復制[1-2]。表明巖黃連總堿有抗病毒效果，而且其抗性的強弱與劑量呈正相關。

1.2苦參素

苦參素作為從苦豆子和苦參等植物中提取的一種生物堿，其主要有效成分是氧化苦參堿。其作用主要體現在祛風殺蟲和清熱燥濕等方面。研究發現其抗病毒機理主要是通過對肝細胞膜的穩定、降低肝臟的炎癥反應，促使患者的肝功能得到有效改善；其對HepG2細胞HBV病毒DNA的復制和表面抗原HBsAg的分泌也有一定的抑制作用。苦參素不僅能夠提升NK細胞的殺傷功能，而且對于非特異性細胞毒性T細胞（CTL）、異性CTL以及T細胞亞群的分化都有一定的促進效果，能夠介導Thl細胞分泌IF-2和干擾素IFN，增強天然免疫和細胞免疫應答，將病毒清除[3-5]。研究還指出，與核苷類似物相比，氧化苦參堿不僅在HBeAg陰轉率上有著明顯的優勢，而且其HBeAg/抗-HBe血清轉換率也優于核苷類似物。但是其血清HBVDNA陰轉率卻低于核苷類似物。因此，就激活和恢復機體HBV特異性免疫應答來說，氧化苦參堿在這方面的研究還有待進一步深入[6]。另有學者指出將恩替卡韋和氧化苦參堿聯合使用能顯著增強抗耐藥HBV的效果，其作用機理主要體現在降低NTCP蛋白質的表達、降低HBVmRNA的轉錄和減少P38蛋白磷酸，從而協同抑制病毒的復制[7]。

1.3葉下珠

葉下珠為提取自大戟科葉下珠屬植物葉下珠活性成分，主要有珠素、紫云英苷、4-羥基芝麻素、對映-去甲一葉萩堿和珠子草素等物質。具有平肝清熱和解毒的功效。藥理學實驗發現珠子草水浸出液能抑制HBV的DNA多聚酶的活性，且能夠與血清中的HBsAg和WHsAg（土撥鼠肝炎病毒表面抗原）相結合。體外實驗表明對鴨肝炎病毒的轉錄酶有抑制作用，顯著降低血清中病毒抗原蛋白和DNA多聚酶。葉下珠顯著降低人肝癌細胞外游離的表面抗原數量，主要基于抑制HBsAg胞內的生物合成[8]。

1.4豬苓

豬苓是多孔菌科真菌豬苓的干燥菌核，主要成分包括豬苓多糖、豬苓酮和豬苓酸以及生物素等。豬苓具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節之功效。豬苓多糖具有B細胞促有絲分裂素的作用，顯著提高人單核細胞（DBMC）對感染HBV的肝細胞的免疫殺傷活性，也增強外周血單個核細胞（PBMC）細胞膜細胞因子IL-2R受體的表達，促進IL-2的分泌，參與免疫調控清除HBV[9]。

2呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（RSV）作為一種RNA病毒，其在低齡兒童和嬰幼兒中較為常見，通常會引起急性下呼吸道感染。近幾年的統計顯示，免疫功能抑制的成年人和免疫力低下的老年人也是RSV的易感人群[10]。目前，臨床應用敗醬草和雙黃連顆粒等治療RSV的感染。

2.1敗醬草

主要是指敗醬科多年生草本植物的帶根全草，常見的有黃花敗醬和白花敗醬等植物。其功效主要體現在清熱解毒、活血化瘀、祛瘀排膿和寧心安神等方面[11]。有學者從敗醬草中提取活性多糖AP3并通過Kruska-lWallIs檢驗法對比了其與利巴韋林在抗RSV方面的差異。結果顯示，AP3抑制呼吸道合胞病毒的EC50為0.0986mg/mL，抑制作用存在量效反應關系；感染后0、2、4小時加藥，能顯著抑制呼吸道合胞病毒活性。且相較于多糖AP3，廣譜抗病毒藥物利巴韋林的抗病毒指數和安全系數明顯低于AP3[12]。

2.2雙黃連顆粒

作為一種中藥制劑，其主要是由連翹、金銀花和黃芩三種中草藥植物制備而成。該顆粒擁有很強的抗菌、解毒和消炎功效。其對多種病毒、細菌以及一些真菌都有很強的殺滅和抑制作用。目前，該顆粒在臨床上有很廣的應用，例如可以增強機體對RSV的抗性，增強殺滅效果。有研究指出，當雙黃連顆粒的濃度為28mg/mL時，能體外保護喉癌細胞Hep-2免受RSV的感染，未表現細胞病變和損傷；進一步發現雙黃連能直接滅活RSV，提高Hep-2細胞膜的完整性，進而抑制RSV與細胞的吸附和侵入[13]。

2.3銀翹散

為中藥復方，由連翹、金銀花、薄荷、苦桔梗、荊芥穗、淡豆豉、生甘草、牛蒡子、竹葉等藥物組成。具有辛涼透邪、清熱和芳香辟穢解毒之效。通過建立小鼠感染模型發現，銀翹散中各組分相互之間協同發揮抑制RSV感染的作用，顯著改善肺指數，減輕肺臟組織病變和鼻黏膜組織炎性浸潤，并降低炎性因子IL-6和TNF-α的表達，抑制NALP3炎性體的激活，且藥效評估發現銀翹散和利巴韋林對RSV感染小鼠呼吸道的改善作用相當[14]。

3流感病毒

流感病毒（Influenzavirus）也是一種RNA病毒，擁有囊膜，屬于正黏病毒科。根據病毒膜蛋白（MP）以及核蛋白（NP）的差異可以將其劃分為A、B、C三種類型。其中A型流感（甲流）致病性最強，也容易引發全球流行。當前，典型的可感染人的流感病毒主要包括A型的H1N1亞型、H3N2亞型、H7N9亞型和B型[15]。

3.1連花清瘟膠囊

是一種通過提取板藍根、連翹、大黃、甘草、薄荷以及金銀花等多種植物中的有效成分，然后配伍成膠囊的中藥制劑。其對人體起到宣泄肺熱和清熱解毒等功效。體外抗病毒實驗顯示該膠囊聯合奧司他韋對甲型流感病毒治療的臨床效果顯著，且無不良反應，具有較高的安全性[16]。目前，該膠囊用于不同流感病毒所致的病毒性流感的臨床治療。

3.2雙黃連顆粒

有研究顯示，該制劑對于H1N1和H9N2病毒所致的小鼠肺炎有著顯著的抑制效果，通過增進小鼠體內CD4+和CD8+T淋巴細胞的比率，提高細胞免疫應答。另外研究還指出，雙黃連也能夠降低小鼠肺組織IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ等細胞因子的表達水平，進而對受感染小鼠起到保護作用[17]。

3.3臭靈丹

該藥物是一種云南民間的特色藥，主要用于人類急性上呼吸道感染的預防和治療，特別對流行性感冒的治療效果得到證實。有學者對該藥劑成分進行了分析，從中分離出了四種黃酮單體，分別是噴杜素、洋艾素、B5，6-二羥基-3，7，4'-三甲氧基黃酮（新發現化合物）和金腰帶素。總黃酮是一種高效生物活性的物質，對包括H1N1、H3N2和H7N3在內的多種流感病毒都有很強的體外抑制作用，可抑制p38/MAPK信號通路的磷酸化，呈劑量依賴性，并使多種炎性介質mRNA表達下降；體內改善小鼠肺臟指數，起到抗炎、止痛作用[18]。

3.4熱毒平

熱毒平作為中成藥的一種，其主要由黃芩、板藍根、地黃、金銀花和麥冬等多種植物的有效成分組成。用于上呼吸道感染患者的治療，對機體起到清熱解毒的作用。張艷麗等[19]通過對熱毒平的研究指出其主要是通過以下幾種方式發揮抗流感病毒的效果。（1）對NF-κB信號轉導通路的抑制：通過對該通路的抑制能夠降低機體對趨化因子和炎癥因子的釋放，存在劑量依賴性。（2）抑制病毒在宿主細胞內吸附，且對已侵入細胞內的病毒還能抑制其轉錄和復制。（3）對TLR7所介導的MyD88依賴的信號傳導通路進行調節。

3.5龍芩草

龍芩草是一種富含氨基酸、甘草巧和黃芩巧等成分的植物。其中黃芩巧的抗病毒效果最為顯著，甘草巧也能發揮一定的抗病毒作用，盡管氨基酸對H1N1不表現出抗性，但能顯著改善細胞的形態。龍芩草提取物發揮抗H1N1作用主要依賴于先天性免疫調節Toll樣受體信號傳導、JAK-STAT等途徑，進而激活通路相關免疫因子，調控細胞因子表達水平發揮抗H1N1流感病毒的作用[20]。

4單純皰疹病毒（HSV）

HSV也是人類最為常見的一種感染性病毒，患者感染后會引發單純皰疹。根據皰疹的抗原性差異又可將其劃分為兩大類，依次是I型和II型。I型病毒主要感染人體的中樞神經、口和唇部的皮膚黏膜，II型病毒主要涉及新生兒和人體外生殖器的感染。板藍根作為一種清熱解毒的藥物得到廣泛應用，主要含有三大類成分，生物堿、有機酸和苯丙素[21]。研究學者通過對板藍根抗病毒活性的研究顯示板藍根主要通過多種路徑、多種環節和多種成分發揮協同作用實現抗病毒效果。其抗病毒機理最為典型的是可抑制HSV-I在胞內的生物合成，誘導細胞產生IFN，增強先天免疫應答，同時其活性成分能夠介導病毒包膜變性而殺滅病毒[22]。

5柯薩奇病毒（CV）

該病毒屬于小核糖核酸科腸道病毒屬，患者感染該病毒后表現為呼吸道和神經系統以及手足口綜合征等癥狀[23]。而B組柯薩奇病毒（CVB）被認為是誘發機體病毒性心肌炎的首要因素[24-25]。近些年來，國內外眾多學者研究指出CVB4對于人群患有的I型糖尿病有一定的誘發作用[26]。有學者通過對CVB4的研究顯示連花清瘟膠囊能顯著抑制CVB4在Hep-2細胞中的復制，其抗病毒作用主要依賴于對CVB4的直接滅活，阻斷病毒與受體結合，抑制病毒在細胞內的復制增殖[27]。曹紅子等[28]研究表明草蓯蓉提取物能顯著降低心肌細胞中丙二醛的表達，提高超氧化物歧化酶的生物活性，提高CVB3感染心肌細胞的抗氧化作用。又發現草蓯蓉提取物降低感染病毒心肌細胞釋放的乳酸脫氫酶和天冬氨酸的活性，阻止心肌酶的滲出，減輕病變效應[29]。

6結語

病毒性疾病對人類健康的危害是所有感染性疾病中最重要的一類，開發利用安全有效的、低毒副作用，特別是要具有我國自主知識產權的抗病毒藥物顯得十分重要！我國中藥資源豐富，價格低廉，且積累了數千年的使用經驗，促使中藥慢慢發展成為治療病毒性疾病的理想藥物。隨著人們對中藥研究興趣的提高，大規模抗病毒藥物篩選技術的不斷涌現，開發高效的抗病毒中藥也成為當前藥物研發的一大熱點。但中藥的開發必須與時俱進，遵循自然規律，應當做到以下幾點：（1）借鑒傳統的研究方法，借助新興科技手段，從機體、細胞和分子三水平實現中藥多元化和多樣化的探索，開展廣泛深入的實驗研究和臨床觀察；（2）提取中藥的有效成分，取其精華，棄其糟粕，保證其安全有效地發揮作用；（3）闡明有效成分的抗病毒作用機理或相互之間的協同作用，聯合使用中藥的有效成分提高抗病毒的療效；（4）適量利用中藥，擺正科學態度，實現中藥資源開采的可持續性。

作者:朱文凱 梁海燕 馬平川 張子悅 劉紹瓊 單位:山東第一醫科大學 山東省醫學科學院基礎醫學院