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[摘要]
目的：歸納計(jì)算機(jī)輔助開(kāi)展ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，形成基于電子醫(yī)療檔案的重點(diǎn)藥物評(píng)價(jià)規(guī)范化自動(dòng)監(jiān)測(cè)流程。方法：通過(guò)系統(tǒng)性地回顧信息化自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)研究，和已完成的重點(diǎn)藥物安全性再評(píng)價(jià)實(shí)踐，總結(jié)獲取的經(jīng)驗(yàn)并分析存在不足。結(jié)果：建立、完善了基于電子醫(yī)療病歷的藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)流程，包括監(jiān)測(cè)目標(biāo)確定、預(yù)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施自動(dòng)監(jiān)測(cè)、結(jié)果的處理和利用等步驟，將各步驟分解為便于執(zhí)行的規(guī)范化條目，加以解釋說(shuō)明，并在此基礎(chǔ)上繪制了自動(dòng)監(jiān)測(cè)流程圖。結(jié)論：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”的自動(dòng)監(jiān)測(cè)模式已較為成熟，并呈現(xiàn)深化藥物流行病學(xué)研究意義，所存局限尚有待系統(tǒng)性能的進(jìn)一步提升。
[關(guān)鍵詞]
藥品不良反應(yīng)；主動(dòng)監(jiān)測(cè)；自動(dòng)監(jiān)測(cè)；電子醫(yī)療檔案；藥物流行病學(xué)；藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)
2011年5月20日原衛(wèi)生部的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中新增了藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)章節(jié)，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)、參與藥品安全性監(jiān)測(cè)的職能部門在藥品安全性監(jiān)測(cè)中承擔(dān)的職責(zé)作了相應(yīng)的要求，并明確提及醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)中的作用[1]。此次修訂表明我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管重心由信息采集正逐步轉(zhuǎn)向安全性技術(shù)評(píng)價(jià)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，即集中監(jiān)測(cè)，是藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的重要手段，是指在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)一定范圍的目標(biāo)藥物使用情況及藥品不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）信息做詳細(xì)記錄，用以探討藥品ADR發(fā)生情況及風(fēng)險(xiǎn)因素。此種監(jiān)測(cè)方式實(shí)踐效果良好，但由于藥品安全性評(píng)價(jià)涉及病例樣本多，開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)需采集的數(shù)據(jù)量大、處理復(fù)雜，使得這一工作難以作為常規(guī)監(jiān)測(cè)方式開(kāi)展。而借助信息化自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)，雖然仍需人工參與，但因計(jì)算機(jī)的高速與智能評(píng)估，可事先篩除大量無(wú)關(guān)病例而節(jié)省人力時(shí)間，較之常規(guī)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)更趨高效、精準(zhǔn)，為示區(qū)別，本文將借助專項(xiàng)軟件、高效智能開(kāi)展的主動(dòng)監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)稱為自動(dòng)監(jiān)測(cè)。我們團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”目前已有8所三甲醫(yī)院作為監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)，初步形成了國(guó)內(nèi)首個(gè)藥品安全信息化主動(dòng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)[2-3]；在臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥源性疾病預(yù)警防控等方面，也不斷探索新的研究模式和方法[4-7]。本文通過(guò)梳理、總結(jié)多年來(lái)借助本系統(tǒng)開(kāi)展的自動(dòng)監(jiān)測(cè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，建立了基于電子醫(yī)療病歷的藥物安全性自動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范操作流程，為系統(tǒng)更好的推廣開(kāi)展藥物評(píng)價(jià)研究提供借鑒。
1選定自動(dòng)監(jiān)測(cè)目標(biāo)
監(jiān)測(cè)目標(biāo)的確定是自動(dòng)監(jiān)測(cè)工作的前提，在日常工作中并不是為了做自動(dòng)監(jiān)測(cè)而選定目標(biāo)，而應(yīng)是發(fā)現(xiàn)了潛在的藥品安全信號(hào)后，使用自動(dòng)監(jiān)測(cè)的手段分析、評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)性，為臨床醫(yī)生決策提供支持。自動(dòng)監(jiān)測(cè)目標(biāo)的來(lái)源主要有ADR自發(fā)報(bào)告分析、文獻(xiàn)報(bào)道及專家意見(jiàn)。其中ADR自發(fā)報(bào)告是藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)最常用、最經(jīng)濟(jì)的手段，其基本作用為發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)，但這種信號(hào)發(fā)掘方式依賴于大量ADR報(bào)告的統(tǒng)計(jì)分析，開(kāi)展難度大，且滯后性明顯、漏報(bào)率高，需要文獻(xiàn)報(bào)道和專家意見(jiàn)的補(bǔ)充、輔助。
2預(yù)實(shí)驗(yàn)
醫(yī)療機(jī)構(gòu)自動(dòng)監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于納入患者范圍大、信息全面、具有真實(shí)世界背景，但其面臨的最大問(wèn)題也在于數(shù)據(jù)量大、收集周期長(zhǎng)、病例判斷影響因素多；需要在正式監(jiān)測(cè)前通過(guò)小樣本量預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)內(nèi)容、條件的摸索，獲得最優(yōu)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)方案，才能在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的幫助下提高監(jiān)測(cè)精度，降低工作量。“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”中對(duì)不同的ADR事件模塊均預(yù)設(shè)了監(jiān)測(cè)模板，包括監(jiān)測(cè)科室范圍、監(jiān)測(cè)時(shí)間段、監(jiān)測(cè)指標(biāo)類型、報(bào)警規(guī)則、排除規(guī)則等條件。在這樣的前提下，主動(dòng)的預(yù)實(shí)驗(yàn)是根據(jù)監(jiān)測(cè)目標(biāo)，使用不同條件，對(duì)小樣本量的目標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行快速、反復(fù)地回顧性監(jiān)測(cè)，預(yù)測(cè)樣本量，建立科學(xué)、可行的自動(dòng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃的過(guò)程.
2.1監(jiān)測(cè)模板相關(guān)內(nèi)容在制定預(yù)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃前，應(yīng)先對(duì)監(jiān)測(cè)模板中的條件有所了解。
2.1.1監(jiān)測(cè)科室范圍
代表在范圍內(nèi)的科室中使用目標(biāo)藥物的患者將被納入研究。
2.1.2監(jiān)測(cè)時(shí)間段
代表在此時(shí)間范圍內(nèi)使用目標(biāo)藥物的患者將被納入研究，分為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和回顧性監(jiān)測(cè)兩類。系統(tǒng)在運(yùn)行過(guò)程中需要占用院內(nèi)服務(wù)器部分運(yùn)算資源，涉及病例數(shù)較多的監(jiān)測(cè)計(jì)劃系統(tǒng)將于每日凌晨統(tǒng)一自動(dòng)進(jìn)行。
2.1.3監(jiān)測(cè)指標(biāo)類型
代表在研究過(guò)程中系統(tǒng)收集的患者檢驗(yàn)指標(biāo)或文本信息的類型，包括報(bào)警指標(biāo)和參列指標(biāo)兩類。
2.1.4報(bào)警規(guī)則
指預(yù)設(shè)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)數(shù)值范圍或文本分類器，患者某項(xiàng)檢驗(yàn)值超過(guò)預(yù)定范圍或分類概率后，系統(tǒng)標(biāo)記其為報(bào)警病例。數(shù)值型監(jiān)測(cè)指標(biāo)可以通過(guò)直接修改數(shù)據(jù)進(jìn)行維護(hù)，其默認(rèn)值為國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的各類ADR檢驗(yàn)指標(biāo)參考值。文本分類器的維護(hù)方法是在許可的范圍內(nèi)增減特征詞和修改概率，或利用已完成的監(jiān)測(cè)任務(wù)開(kāi)展機(jī)器學(xué)習(xí)。
2.1.5排除規(guī)則
自動(dòng)監(jiān)測(cè)的實(shí)施過(guò)程中，在系統(tǒng)運(yùn)算結(jié)果呈現(xiàn)前設(shè)立了以病區(qū)、診斷、并用藥物、基值異常、指標(biāo)缺失和臨時(shí)醫(yī)囑等方面內(nèi)容為條件的篩選機(jī)制，將混雜因素較多、臨床難以鑒別的病例與普通病例分別列出，并加以分類，最大程度地降低藥師的工作強(qiáng)度。
2.2預(yù)實(shí)驗(yàn)與方案調(diào)整
預(yù)實(shí)驗(yàn)是在監(jiān)測(cè)對(duì)象特異性不完全清楚的情況下開(kāi)展，實(shí)驗(yàn)方案的初次設(shè)定可套用系統(tǒng)模板，進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)測(cè)嘗試，輸出結(jié)果后完成必要分析，如結(jié)果滿足期望，進(jìn)入自動(dòng)監(jiān)測(cè)階段；結(jié)果不能滿足期望，則對(duì)照結(jié)果與期望的差距，可從以下幾個(gè)方面調(diào)整監(jiān)測(cè)方案。
2.2.1監(jiān)測(cè)科室范圍及監(jiān)測(cè)時(shí)間段
當(dāng)出現(xiàn)納入病例或報(bào)警病例過(guò)少時(shí)，檢查目標(biāo)藥物的使用范圍及進(jìn)入臨床時(shí)間是否與設(shè)置匹配，能否在原有的基礎(chǔ)上擴(kuò)大監(jiān)測(cè)范圍。
2.2.2藥物廠家、編碼
在院內(nèi)HIS系統(tǒng)中，藥品的標(biāo)識(shí)為計(jì)算機(jī)編碼，當(dāng)出現(xiàn)納入病例或報(bào)警病例過(guò)少時(shí)，檢查是否存在同藥異碼、同碼異藥、同廠異碼、同碼異廠等情況，這些偏差均可壓縮納入患者的范圍。
2.2.3事件配置器
包括報(bào)警規(guī)則、排除規(guī)則及其他相關(guān)配置，需具體問(wèn)題具體分析。
2.2.4臨床實(shí)際情況
不同藥品在臨床上的應(yīng)用特點(diǎn)，不同醫(yī)院的使用習(xí)慣會(huì)對(duì)自動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果產(chǎn)生很大的影響，需結(jié)合具體藥品和自動(dòng)監(jiān)測(cè)模塊進(jìn)行分析。但進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整后，如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍不理想，應(yīng)考慮改變監(jiān)測(cè)模式或放棄該信號(hào)。在預(yù)實(shí)驗(yàn)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)方案能夠滿足自動(dòng)監(jiān)測(cè)要求后，以此方案為正式方案，進(jìn)入自動(dòng)監(jiān)測(cè)階段。
3藥品安全性自動(dòng)監(jiān)測(cè)
按照監(jiān)測(cè)目的不同，藥品安全性自動(dòng)監(jiān)測(cè)可以分為兩種類型：藥學(xué)監(jiān)護(hù)輔助和安全風(fēng)險(xiǎn)研究。在藥學(xué)監(jiān)護(hù)輔助監(jiān)測(cè)中，臨床藥師以自動(dòng)監(jiān)測(cè)為手段，完成本病區(qū)在院患者用藥安全管理和風(fēng)險(xiǎn)防范，主要為臨床服務(wù)；安全風(fēng)險(xiǎn)研究為臨床藥師或課題研究人員，利用“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”開(kāi)展的流行病學(xué)、藥物基因組學(xué)研究，目的在于獲得目標(biāo)ADR信號(hào)的發(fā)生率，分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，探索發(fā)生機(jī)制。
3.1藥學(xué)監(jiān)護(hù)輔助
藥學(xué)監(jiān)護(hù)輔助監(jiān)測(cè)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃是在預(yù)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥學(xué)監(jiān)護(hù)的特點(diǎn)調(diào)整制定的，其中的差異可以總結(jié)為以下3點(diǎn)：
3.1.1主要監(jiān)測(cè)模式為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)
全天任何時(shí)段均可進(jìn)行，以便能夠盡早發(fā)現(xiàn)患者的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，更好地為臨床服務(wù)。
3.1.2排除規(guī)則可能與預(yù)實(shí)驗(yàn)略有差別
需要從合并用藥是否為解救藥品、基值異常患者的監(jiān)測(cè)意義、單一點(diǎn)檢驗(yàn)結(jié)果的臨床實(shí)際意義等方面進(jìn)行考慮。
3.1.3報(bào)警規(guī)則中的監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)指標(biāo)分為絕對(duì)值和相對(duì)變化兩類
相對(duì)變化是用藥后檢驗(yàn)結(jié)果的極值與用藥前最后一個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果的差，反應(yīng)ADR的變化趨勢(shì)，對(duì)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的安全預(yù)警有很大意義。
3.2安全風(fēng)險(xiǎn)研究
安全風(fēng)險(xiǎn)研究的自動(dòng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃為預(yù)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的擴(kuò)大應(yīng)用，但還需注意二者在監(jiān)測(cè)時(shí)間段上的區(qū)別：預(yù)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃為回顧性監(jiān)測(cè)，安全風(fēng)險(xiǎn)研究可大體分為前瞻性研究或回顧性研究?jī)深悾瑢?duì)應(yīng)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)時(shí)間段分別為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及回顧性監(jiān)測(cè)。安全風(fēng)險(xiǎn)研究的實(shí)時(shí)性監(jiān)測(cè)與日常監(jiān)測(cè)均為每日進(jìn)行，但前者監(jiān)測(cè)范圍廣，且不進(jìn)行臨床干預(yù)，但會(huì)在病例結(jié)束治療后與醫(yī)生溝通，尤其適用于以文本信息為報(bào)警規(guī)則的ADR信號(hào)。與實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)需要長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤不同，回顧性監(jiān)測(cè)能夠一次性處理大量數(shù)據(jù)，節(jié)省研究時(shí)間，排除研究人員對(duì)臨床帶來(lái)的干擾，但對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)難以追溯，部分病例評(píng)價(jià)難度大。兩種監(jiān)測(cè)模式各有利弊，需結(jié)合實(shí)際ADR信號(hào)實(shí)際情況、科研預(yù)算進(jìn)行選擇。
4結(jié)果處理和利用
4.1藥學(xué)監(jiān)護(hù)輔助
藥學(xué)監(jiān)護(hù)輔助監(jiān)測(cè)中的報(bào)警病例需經(jīng)人工判定后，臨床藥師深入分析重點(diǎn)病例，制定干預(yù)計(jì)劃，預(yù)防嚴(yán)重ADR發(fā)生，以保障患者用藥安全。
4.2安全風(fēng)險(xiǎn)研究
安全風(fēng)險(xiǎn)研究的報(bào)警病例在經(jīng)過(guò)研究人員判定后，再經(jīng)臨床藥師審核方可判定其性質(zhì)。研究的結(jié)果作為藥物流行病學(xué)研究的樣本，可以進(jìn)一步評(píng)估ADR信號(hào)，計(jì)算ADR發(fā)生率，分析相關(guān)危險(xiǎn)因素；對(duì)于前瞻性研究，還可以采集重點(diǎn)患者生物學(xué)標(biāo)本，深入探索ADR發(fā)生機(jī)理及基因基礎(chǔ)，為藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)提供翔實(shí)、可靠的數(shù)據(jù)。
5結(jié)論
現(xiàn)有的研究已經(jīng)證明，計(jì)算機(jī)輔助的主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式在藥物流行病學(xué)研究中能夠發(fā)揮巨大作用，實(shí)現(xiàn)高效益地支持真實(shí)世界藥品風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警評(píng)估，實(shí)時(shí)開(kāi)展藥品風(fēng)險(xiǎn)信息預(yù)警防控，是藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的重要發(fā)展方向。“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”在醫(yī)院藥品安全性自動(dòng)監(jiān)測(cè)方面已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，能夠輔助臨床藥師、科研人員開(kāi)展相關(guān)研究，但由于醫(yī)療過(guò)程的復(fù)雜性，藥品、患者的特異性，系統(tǒng)對(duì)操作者的業(yè)務(wù)水平有較高要求。而研究中ADR信號(hào)檢出受制于系統(tǒng)模塊種類，需要在今后研究中加以解決，提升系統(tǒng)性能。
作者：王嘯宇 郭代紅 陳超 石庭永 劉東杰 單位：解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心 康聯(lián)達(dá)（北京）軟件有限公司
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