前言：尋找寫(xiě)作靈感？中文期刊網(wǎng)用心挑選的有機(jī)化學(xué)創(chuàng)新設(shè)計(jì)性甲基化反應(yīng)的改進(jìn)，希望能為您的閱讀和創(chuàng)作帶來(lái)靈感，歡迎大家閱讀并分享。

摘要：結(jié)合科研成果及實(shí)驗(yàn)教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中傳統(tǒng)的甲基化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行改進(jìn)。教材中涉及的傳統(tǒng)甲基化試劑具有毒性大等缺點(diǎn)，不利于實(shí)驗(yàn)教學(xué)的實(shí)施。因此，提出使用三氟乙酸甲酯取代傳統(tǒng)甲基化試劑，應(yīng)用于本科有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，加強(qiáng)學(xué)生對(duì)甲基化反應(yīng)理論知識(shí)的理解。本實(shí)驗(yàn)結(jié)合新穎的科研內(nèi)容，引入科研實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路，不僅有利于學(xué)生更好地掌握理論知識(shí)，而且有利于激發(fā)學(xué)生對(duì)科學(xué)研究的興趣，提高學(xué)生的綜合素養(yǎng)。

關(guān)鍵詞：甲基化；有機(jī)化學(xué)；創(chuàng)新設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)；三氟乙酸甲酯

有機(jī)化學(xué)是一門(mén)實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)起到輔助有機(jī)化學(xué)理論教學(xué)的作用，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)踐操作不僅可以培養(yǎng)學(xué)生的觀察力、動(dòng)手能力、分析與解決問(wèn)題的能力，還可以幫助學(xué)生加深對(duì)理論知識(shí)的理解和掌握［1－2］。此外，在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中引入科研思路［3－4］，能夠系統(tǒng)性、全面性、集成性地對(duì)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí)和創(chuàng)新思維進(jìn)行有效培養(yǎng)，體現(xiàn)了對(duì)于學(xué)生科學(xué)素養(yǎng)的培養(yǎng)。甲基化反應(yīng)是有機(jī)合成中最基本的反應(yīng)之一［5－6］，在有機(jī)化學(xué)理論中是一個(gè)必須掌握的知識(shí)點(diǎn)。教材中通常以硫酸二甲酯或碘甲烷作為甲基化試劑講解甲基化反應(yīng)，因?yàn)樗鼈兙哂衅者m性和高效性，但又由于硫酸二甲酯和碘甲烷毒性大［7－8］，使其不利于通過(guò)實(shí)驗(yàn)教學(xué)來(lái)鞏固理論知識(shí)。相似的親電性甲基化試劑還有碳酸二甲酯，碳酸二甲酯雖是綠色環(huán)保型試劑，但反應(yīng)活性低，往往需要高溫、高壓、特殊的設(shè)備或昂貴的金屬催化劑［9］。基于應(yīng)用創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)，應(yīng)該讓學(xué)生明白選擇合適的甲基化試劑時(shí)要從試劑毒性及反應(yīng)活性等角度來(lái)分析。從理論中來(lái)，到實(shí)踐中去，以實(shí)際可行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)。團(tuán)隊(duì)最近的科研成果［10］顯示三氟乙酸甲酯作為一種新型的甲基化試劑，具有價(jià)格低廉、低毒、易于獲得、可以對(duì)具有N—H、O—H、S—H官能團(tuán)的化合物進(jìn)行有效的甲基化反應(yīng)等特點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合最新的科研成果，將三氟乙酸甲酯作為甲基化試劑應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力，激發(fā)學(xué)生科學(xué)研究的興趣，通過(guò)實(shí)踐真正掌握課本上的理論知識(shí)。

1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

掌握甲基化反應(yīng)的原理和三氟乙酸甲酯的特點(diǎn)；掌握萃取、柱層析等實(shí)驗(yàn)操作方法；掌握旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀和核磁共振儀等儀器的基本操作；熟悉有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)表征方法和譜圖的分析；學(xué)習(xí)科學(xué)研究的思路與方法。

2實(shí)驗(yàn)原理

以4－硝基吲哚與三氟乙酸甲酯的甲基化反應(yīng)為例，反應(yīng)機(jī)理如圖1所示：首先4－硝基吲哚在堿的作用下形成負(fù)離子中間體，進(jìn)而作為親核試劑進(jìn)攻三氟乙酸甲酯的甲基發(fā)生SN2型BAl2（bimolec－ular，basecatalyzed，alkylcleavage，nucleophilicsubstitution）機(jī)理的甲基化反應(yīng)。

3試劑和儀器

3．1試劑

4－硝基吲哚，4－氰基吲哚，4－吲哚甲醛，吲哚，4－甲基吲哚，4－甲氧基吲哚，三氟乙酸甲酯，N，N－二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，叔丁醇鉀，甲醇鈉，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，乙酸乙酯，石油醚，飽和氯化鈉溶液，無(wú)水硫酸鎂，氘代氯仿。

3．2儀器

集熱式磁力攪拌器，GF254高效薄層層析硅膠板，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，電子天平，WFH－204B手提式紫外燈，Bruker400MHz核磁共振儀。

4實(shí)驗(yàn)步驟

以4－硝基吲哚與三氟乙酸甲酯的甲基化反應(yīng)為例：稱量100mg（0．62mmol）4－硝基吲哚于單口燒瓶中，用滴管取4mL的N，N－二甲基甲酰胺（DMF）于燒瓶中，并快速稱量208mg（1．86mmol）叔丁醇鉀加入燒瓶中，蓋上硅膠塞固定在磁力攪拌器上，用1mL無(wú)菌注射器吸取0．25mL（2．48mmol）三氟乙酸甲酯緩慢加入燒瓶中，常溫下攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)至原料基本消失。把反應(yīng)液倒入干凈的分液漏斗中，并用少量乙酸乙酯洗滌燒瓶，洗滌液一并倒入分液漏斗，然后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，每次用乙酸乙酯20mL，共3次，合并有機(jī)相。用飽和食鹽水反復(fù)洗3次，后用無(wú)水硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑，柱層析分離（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）＝1∶5），純化得106mg黃色固體N－甲基－4－硝基吲哚，產(chǎn)率為97％，產(chǎn)物通過(guò)核磁表征，并與文獻(xiàn)對(duì)比［11］。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ8．17（dd，J＝8．0，0．6Hz，1H），7．67（d，J＝8．1Hz，1H），7．32（dd，J＝13．9，5．7Hz，2H），7．25（dd，J＝3．1，0．7Hz，1H），3．91（s，3H）。13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ140．45，138．86，133．21，122．59，120．36，117．40，115．99，101．79，33．34。

5實(shí)驗(yàn)教學(xué)設(shè)計(jì)及安排

實(shí)驗(yàn)教學(xué)主要由布置文獻(xiàn)調(diào)研任務(wù)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論及分析、課外拓展分析及實(shí)驗(yàn)等5個(gè)環(huán)節(jié)組成，實(shí)驗(yàn)教學(xué)設(shè)計(jì)流程如圖2所示。

5．1布置文獻(xiàn)調(diào)研任務(wù)

甲基化反應(yīng)如酚、胺或吲哚等的甲基化反應(yīng)屬于“有機(jī)化學(xué)二”的教學(xué)內(nèi)容，在教學(xué)學(xué)期第1周，教師布置設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)主題“基于三氟乙酸甲酯的甲基化反應(yīng)的設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)”，設(shè)計(jì)目的是探究該甲基化反應(yīng)的最優(yōu)條件。首先向?qū)W生介紹甲基化反應(yīng)背景知識(shí)，同時(shí)教授學(xué)生查閱文獻(xiàn)的方法。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，學(xué)生需要了解甲基化反應(yīng)的原理及當(dāng)前研究進(jìn)展，了解教材中涉及的幾種甲基化試劑如硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯等的優(yōu)缺點(diǎn)，以及本實(shí)驗(yàn)用到的三氟乙酸甲酯的特點(diǎn)，并以此完成一篇2000字左右的文獻(xiàn)綜述。

5．2設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案

通過(guò)前期文獻(xiàn)調(diào)研可知，三氟乙酸甲酯常被認(rèn)為是三氟乙酰化試劑或三氟甲基化試劑［12－13］。三氟乙酸甲酯可用于有機(jī)合成中引入三氟乙酰基團(tuán)保護(hù)或激活官能團(tuán)，或用于有機(jī)底物中引入三氟甲基基團(tuán)提高生物活性。同時(shí)，三氟乙酸甲酯也可作為甲基化試劑用于有機(jī)合成中，它相對(duì)傳統(tǒng)的甲基化試劑更有優(yōu)勢(shì)，它價(jià)格低廉、易于獲得、在溫和條件下的甲基化行為具有良好的官能團(tuán)耐受性，允許多種底物的高產(chǎn)量轉(zhuǎn)化，包括吲哚類(lèi)衍生物、酚類(lèi)化合物、羧酸及二級(jí)酰胺類(lèi)等化合物。教學(xué)學(xué)期中期，學(xué)生結(jié)合所學(xué)理論知識(shí)及文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案的初步設(shè)計(jì)后，再與老師進(jìn)行討論確定最終實(shí)驗(yàn)方案。選擇一系列帶有不同取代基的吲哚類(lèi)衍生物作為底物分子（圖3）研究，同時(shí)將班級(jí)學(xué)生分成6組，每組5～6人，每組選擇不同的底物分子探討其與三氟乙酸甲酯反應(yīng)的最優(yōu)條件，如反應(yīng)溶劑、堿、反應(yīng)時(shí)間、堿的用量及三氟乙酸甲酯的用量等條件，最后各組之間比較不同底物分子與三氟乙酸甲酯反應(yīng)的差異。

5．3實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案

教學(xué)學(xué)期最后2周為開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室時(shí)間，學(xué)生根據(jù)設(shè)計(jì)方案分組實(shí)施。每一組在除底物分子不同，其他條件相同的情況下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，主要考察反應(yīng)在不同的堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫，不同的溶劑如N，N－二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃，不同反應(yīng)時(shí)間下，不同用量的堿和不同用量的三氟乙酸甲酯條件下的反應(yīng)情況，從而總結(jié)出各底物分子的最優(yōu)反應(yīng)條件。同一組的學(xué)生再分成2個(gè)小組進(jìn)行重現(xiàn)性的比較，各大組之間可以比較不同底物分子與三氟乙酸甲酯反應(yīng)的情況。實(shí)驗(yàn)的成功與否可根據(jù)核磁譜圖確定，反應(yīng)條件的優(yōu)化情況可根據(jù)產(chǎn)率進(jìn)行比較得出。

5．4實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論及分析

實(shí)驗(yàn)完成后，各組學(xué)生對(duì)所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理總結(jié)，通過(guò)組內(nèi)及組間比較、分析、交流得出實(shí)驗(yàn)結(jié)論，并完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告。最后教師根據(jù)各組實(shí)驗(yàn)情況進(jìn)行總結(jié)，并引導(dǎo)學(xué)生認(rèn)識(shí)到，各組所選的底物分子不同之處是在吲哚環(huán)上引入了不同推拉電子基團(tuán)，這些不同推拉電子效應(yīng)對(duì)于該反應(yīng)的反應(yīng)條件及產(chǎn)率具有一定影響。讓學(xué)生對(duì)科學(xué)研究的方法有了初步了解，同時(shí)體會(huì)到科研實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本思路，為以后科研工作打好基礎(chǔ)。

5．5課外拓展分析及實(shí)驗(yàn)

進(jìn)一步讓學(xué)生分析當(dāng)三氟乙酸甲酯換成三氟乙酸乙酯或三氟乙酸丙酯是否會(huì)發(fā)生類(lèi)似的乙基化反應(yīng)或丙基化反應(yīng)。讓學(xué)生課后從理論上分析可行性，感興趣的學(xué)生也可以自行設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)室來(lái)驗(yàn)證，從而激發(fā)學(xué)生的科學(xué)探索精神。

6結(jié)語(yǔ)

筆者將最新的科研成果引入到實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，設(shè)計(jì)了“基于三氟乙酸甲酯的甲基化反應(yīng)的設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)”，讓學(xué)生經(jīng)歷了文獻(xiàn)綜述、方案設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)實(shí)施、結(jié)果分析總結(jié)這一連串的科研實(shí)踐過(guò)程。整個(gè)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施不僅讓學(xué)生真正掌握了教材中的理論知識(shí)，提高了學(xué)生的動(dòng)手操作能力、解決問(wèn)題和分析問(wèn)題能力，同時(shí)還培養(yǎng)了學(xué)生的科研思維能力。

作者：肖朵朵 李翠妍 熊敏東 葉華清 曾志威 周建敏 單位：廣東石油化工學(xué)院化學(xué)學(xué)院