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臨床研究中的倫理學問題范文1

1.中藥臨床試驗中對照組選擇存在的問題隨機、安慰劑對照、雙盲被視為高水平醫學科研設計的之一，隨著醫學研究的深入，越來越多的中醫藥RCT研究正逐步展開，但在整個RCT研究中，僅2.09%中醫藥臨床試驗選擇了安慰劑對照，付娟娟等檢索1979年至2008年共檢索到中醫藥安慰劑隨機對照研究231個，僅48個RCT研究（20.78%）提到安慰劑的應用，且部分研究缺乏科學性，設計不嚴格。所以，安慰劑對照在中醫藥臨床研究中應用并不廣泛。臨床研究中陽性對照的選擇必須是療效肯定、藥典中收載的藥物，標準治療方案也應是學術界公認的，可靠的陽性藥對照可以避免使用安慰劑，但多數中醫藥臨床試驗可能難以找到與試驗藥色、味、形一致的陽性對照藥。由于諸多主客觀原因，現行藥典或部頒標準中所收載的有些中（成）藥，其功能/效主治欠規范準確。所以，當前試驗條件的差異與既往臨床試驗結果的之間的矛盾，致使所選陽性對照在當前試驗條件下的療效不確切，尤其在等效性和非劣效性臨床試驗中，難以找到符合試驗條件的陽性對照藥，造成了不能提供有效對照的事實；在優效性檢驗中，如果不能證明試驗藥物的療效優于對照組，則試驗藥物的療效將難以評價，易造成人力物力的巨大浪費；因此，在進行優效性檢驗選擇陽性藥物對照將存在較大的研究風險。所以，目前多數的中藥新藥臨床試驗中多選擇安慰劑對照，很少選擇陽性對照藥。

鑒于安慰劑對照在中藥新藥臨床試驗中的絕對意義，且選擇陽性對照及劑量對照存在較大的風險及困難；所以選擇安慰劑對照成為中醫藥RCT研究的必須選擇，且中藥選擇安慰劑對照基本符合倫理學要求，如存在較強烈的倫理學爭議，可采取疊加設計等靈活設計以最大可能來減少倫理學爭議。臨床研究中，選擇中成藥或中藥單體作為安慰劑對照，往往難于找到以中醫理論為依據的，和試驗藥物主治功能基本一致的藥物，即便選擇功效主治相對接近的藥物作為對照藥，往往易引起證候評定特征的質變，舍棄了中醫學“辨證論治”“一人一湯”這一基本主旨。化學藥物作安慰劑對照有其優缺點，優點是療效肯定、靶點明確、操作方便，既可以作平行對照也可以作陽性治療平行對照；但在非劣性或等效性檢驗中，以其為陽性對照，則存在既往臨床試驗未按中醫證型分層分析的缺陷，不能反映中醫理論的辨證論治特點，不能體現中醫證候的變化，且化學藥物難以模擬試驗藥色、味、形。所以在臨床研究中，中醫藥對照藥物選擇已成為當前新藥療效及安全性評價的瓶頸，也是困擾中醫藥臨床試驗的主要問題之一。

2.安慰劑對照的倫理學問題安慰劑對照的倫理學問題是老生常談的難題，自第五版赫爾辛基宣言修訂后，安慰劑對照選擇再次成為國內外討論的熱點。由于文化觀念、社會體制、經濟實力及衛生條件等方面各國之間存在著明顯差距，對安慰劑的態度不盡相同。研究經費不足，不能夠給予參與者足夠的經濟補償是當今國內臨床研究的難點，特別是在中醫藥的臨床研究中更為嚴重。在新藥研發的臨床試驗中,為了能夠準確、客觀地評價試驗藥物療效及安全性，合理的設置安慰劑對照組是非常必要的。然而，在使用安慰劑的問題上，研究者在臨床實驗上往往處于兩難境地，一方面，如果真正履行知情權明確對照組用藥情況，對所有臨床試驗的參與者真正實現平等對待，則會增大試驗過程脫失率，有可能會面臨樣本量不夠的問題,進而降低統計分析的效能及把握度；另一方面，如果對受試患者隱瞞部分治療事實，則易導致的倫理學問題，我國新藥臨床試驗規范中，不允許對受試者隱瞞可能使用安慰劑的實情，由此造成很多RCT研究無法使用安慰劑，難以真實客觀地評價一種藥物的療效及安全性。在新藥臨床試驗的安慰劑使用過程中，我們可以采取必要的技術處理手段，在不違反醫學倫理原則的基礎上，在一定程度上進行“欺騙”“隱瞞”；雖然安慰劑的使用是將社會利益凌駕于個人利益之上，然而事實上，安慰劑的使用與患者的利益之間是對立統一相輔相成的關系。

二、中藥湯劑安慰劑的制備選擇

安慰劑是一種似藥非藥的惰性物質，其外形與試驗藥物相似，但由中性物質構成、無藥理作用的物質。中藥安慰劑與西藥安慰劑的制備工藝有所不同，中藥安慰劑不容易采用淀粉、葡萄糖、0.9%氯化鈉溶液等制成片劑、膠囊劑、注射劑等各種劑型。雖然理論上，試驗藥物與安慰劑味道上的微小差別不大可能會改變受試者的反應或改變試驗結論，但對于中醫藥臨床研究，尤其是中藥湯劑的臨床研究，單純選擇陽性對照藥難以實現雙盲，中藥湯劑安慰劑則很難模擬試驗藥物的顏色、外觀、口感等，付娟娟等檢索RCT的60.17%的文獻描述了安慰劑的制作，但都難以確定是否真正做到安慰劑的雙模擬。目前，中藥湯劑安慰劑的制作多選擇食用色素、食品添加劑、食用苦味素等共同混合模擬其外觀、口感、顏色等性狀，但仍未有公認的標準參照，多數學者都進行了探索試驗，有學者選擇食用焦糖作、苦瓜、麥芽，共同煎煮取汁后，其口味與小兒清肺飲非常接近。唐旭東等反復嘗試后確定了大米加原藥物的1/20的制作方案，可在一定程度上保留原藥的氣味與外觀。

羅丹采用智能感官技術為評價手段，對中藥安慰劑的制備工藝及質量評價方法進行研究，采用少量原治療藥物與一定輔料混合制成安慰劑的制備方法，且對其進行鑒別和藥理實驗，證明其在僅含有10%的原治療藥物且不具有生理活性，并采用智能感官技術對該安慰劑進行質量評價。國外有研究者采用逐步溶解抽提法，將原植物中的有效成分逐步去除，使其不具有藥物活性，使其煎劑的外觀和氣味上與原植物做到盡可能的相似，此抽提方法目前只適用于單味藥物的研究，對于復方制劑尚不適用，缺乏實用性。另外，安慰劑制作過程中，對調味劑、著色劑等輔料的選擇應當謹慎，并嚴格按照國家《藥用輔料質量標準》和《食品添加劑使用衛生標準》執行。

臨床研究中的倫理學問題范文2

基因治療(GeneTherapy)是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，而達到治療目的。1991年美國實施了人類第一個對遺傳病進行體細胞基因治療的方案，科學家W.FrenchAnderson等將含有正常ADA（AdenosineDeaminase，腺苷脫氨酶）基因的逆轉錄病毒轉入一個4歲患有ADA-SCID（SevereCombinedImmunodeficiency，嚴重復合免疫缺陷綜合征）的女孩的白細胞內，并用白細胞介素Ⅱ(IL-2)刺激其增殖，經10天左右再經靜泳輸入到此患兒體內。大約1－2月治療一次。8個月后，患兒體內ADA水平達到正常值的25％，兩年后基本恢復正常，未見明顯副作用。此后又進行第2例治療并獲得類似的效果[1-2]。

這是基因治療史上的里程碑，迅速引起了全球基因治療的研究熱潮。然而，基因治療的發展并不是一帆風順的。1999年，美國一名年僅18歲的青年JesseGelsinger因患鳥氨酸轉氨甲酰酶不足癥（一種遺傳性疾病）在美國賓夕法尼亞大學人類基因治療中心接受基因治療時不幸死亡，這一事件震驚了當時的科技界。基因治療一度跌入低谷，各國對基因治療臨床試驗的資助大幅減少[3]。基因治療在爭議中不斷地前進，最近幾年已取得不俗進展，重新成為各國研究的熱點。RNAi（RNAinterference,RNA干擾）是基因治療的又一亮點，其在神經性、遺傳性、病毒性等疾病中的治療研究已經展開[4]。2009年，針對X-連鎖型腎上腺腦白質營養不良癥(X-linkedAdrenoleukodystrophy，X-ALD)的基因治療初見成效，并被《Science》評為年度十大科學發現之一[5]。正如《Science》評論指出：在飽受科學界質疑以及制藥業遺忘多年后，近幾年基因治療在應對嚴重遺傳性疾病方面取得了重大突破，再次優雅的回歸[6-7]。在我國，基因治療也有一定發展。1991年，復旦大學薛京倫教授研究小組進行了國內首例基因治療臨床試驗。

2003年，人類首例商業化基因治療產品“重組Ad-p53腺病毒注射液”在深圳誕生。目前，我國已在在遺傳病、腫瘤、神經系統疾病及細胞因子基因治療的臨床前研究取得了一定成績[7]。基因治療按靶細胞類型分為生殖細胞(Germ-lineCell)基因治療和體細胞(SomaticCell)基因治療。廣義的生殖細胞基因治療以、卵子和早期胚胎細胞作為治療對象。由于生殖細胞基因治療涉及一系列倫理學問題，如人權問題、阻礙人類多樣性的問題以及基因歧視等，生殖細胞基因治療仍屬[8]。體細胞基因治療是當前基因治療研究的主流，但是仍處于臨床試驗階段，存在較高的風險性和不穩定性。基因治療由于自身技術的高度復雜和難以控制，同時涉及一定的社會倫理學問題，應用于臨床醫學必然會引起相關的法律問題。

二、基因治療在臨床醫學應用中的法律問題

（一）隱私權

基因(Gene)是指攜帶有遺傳信息的DNA序列，是控制性狀的基本遺傳單位。基因有兩個特點，一是能忠實地復制自己，以保持生物的基本特征；二是基因能夠“突變”，突變絕大多數會導致疾病，另外一小部分是非致病突變。非致病突變給自然選擇帶來了原始材料，使生物可以在自然選擇中被選擇出最適合自然的個體。基因與人類的健康密切相關。基因的特點決定了基因具有特殊的地位①，基因治療過程中必然涉及到患者基因的隱私權保護。一是基因隱私保密權。保護個人隱私的隱蔽性、不公開性是使個人隱私保持其受法律保護狀態的前提。基因信息不僅與個人密切相關，而且與個人的后代相關。因而,個人享有對其基因信息進行保密,不為他人所知的權利。[9]二是基因隱私的知曉權。獲取基因進行基因研究必須向基因的所有者進行告知，讓基因所有者知情，使其知道自己的基因作何用途。[10]三是基因隱私利用權。是指自然人依法對自己的基因信息進行積極利用,以滿足自己精神、物質等方面需要的權利。[9]四是基因隱私支配權。這是基因隱私權的核心內容。任何單位或個人未經基因提供者本人的同意或授權，不得隨意公開、使用或處置基因提供者的基因信息。[10]如利用基因信息進行相關科研等活動時，必須征得提供者的同意。五是基因隱私維護權。是指自然人對于自己的基因隱私所享有的維護其不可侵犯性,在受到非法侵害時可以尋求司法救濟的權利。[9]例如，非經基因提供者的同意，將其基因信息進行商業活動時，基因提供者有權依靠法律得到相關賠償。

（二）知情同意書的簽訂

任何醫療活動都會存在風險，為保護醫患雙方的權益，大部分臨床醫療活動均要簽訂相關知情同意書，并受法律保護。基因治療應用到臨床醫學，簽訂知情同意書同樣至關重要。我國1994年頒布的《醫療機構管理條例實施細則》第六十二條和八十八條以及2002年頒布的《醫療事故處理條例》第十一條規定，患者在醫療過程中對自己的病情、診斷、治療享有知情權。醫方施行手術、特殊檢查或特殊治療時，必須征得患者同意。概言之，患者知情同意權包括了解權、被告知權、選擇權、拒絕權和同意權，但不宜告知患者的（仍應告知其家屬）除外。特殊檢查、治療系指該檢查、治療具有一定危險性，或因患者本質特殊、病情危急可能產生不良后果，或系臨床試驗性，或收費較多。基因治療治療顯然屬于上述法律規定中的特殊檢查和治療范疇。基因治療不同于傳統的醫療活動，其高科技、高要求及高風險等特點必然決定此類知情同意書的特殊性。受試者有權利要求被告知基因治療實施單位及人員的資格以及經驗、風險效益比、其他可替代的保守治療途徑、保密問題、受傷害時的賠償等等。實施單位還必須有一份針對使用的基因產品的專業醫師的指示說明，包括依實驗所知的產品藥性、毒性和治療效果等。[11]考慮到基因治療的復雜和難以理解性，一般人不是很容易透徹理解，應當成立相關部門，如基因治療專家咨詢委員會等，幫助患者及家屬真正了解基因治療及知情同意書的內容，真正維護患者及其家屬的利益。

（三）治療方案的規范

基因治療現在還大多仍處于臨床試驗階段，還不是一種成熟和穩定的治療技術，存在較多不宜克服的難題，其中最為突出的是：

1.效率問題

基因治療的時效比較短暫。基因治療成功的前提是導入治療性DNA的靶細胞能發揮功能，并且能夠在體內長時間存活并且性能穩定。然而，導入的外源性的DN段會導致許多細胞快速分化從而很大程度上可能基因治療的持續性。患者必須經過多輪治療，如前所述的第一例成功的基因治療病例中，1-2月就要進行一次，每次費用大概兩萬多美元，代價相當昂貴。[1-2]此外，任何外物進入人體組織后，人體的免疫系統就會被激發產生免疫應答以防御入侵者，而這種免疫應答在某種程度上也會降低基因治療的效果。

2.安全性問題

病毒是大多數基因治療研究中選擇的載體，會對病人帶來許多潛在危險，比如其毒性、免疫和炎癥反應以及基因控制和定位的問題。基因治療的安全性是目前基因治療爭論最為激烈的問題，比較著名的是前文提到的那位18歲美國病人死于基因治療。患者死亡的主要原因是基因治療對象選擇有誤及用藥劑量過大，盡管病毒載體進入細胞后是隨機整合至宿主細胞染色體的，但其仍具有潛在的插入突變可能性。[12]基因治療屬于高端的新醫療技術，存在相當高的風險。由于技術的限制性以及可能涉及相關的社會倫理問題，基因治療在實施時必須遵循一定規范，必須由相關部門進行管制和監督。1993年，我國衛生部頒布了《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》，將人的體細胞治療及基因治療的臨床研究納入《藥品管理法》的法制化管理。2003年，我國藥監局又頒布了《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》，較為詳細地規定了基因治療研究的技術標準和操作規范。

三、我國臨床基因治療的立法思考

（一）國外基因治療的立法經驗

1.美國

1976年，美國國立衛生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)成立了重組DNA咨詢委員會(RAC)并制定世界上第一個實驗室基因工程應用法規《重組DNA分子實驗室準則》，首開了政府對生物技術發展進行控制的先例。隨后，在基因治療進入臨床研究前的1985年，美國NIH制訂了針對體細胞基因治療的指導準則《人類體細胞基因治療的設計和呈批考慮要點》，是這一領域里第一個系統的成文規章。[13]美國對基因治療臨床試驗的監督由健康和人類服務部的食品與藥品管理局和人體研究保護辦公室兩個法定機構負責。所有從事人體研究的研究者，無論是來自學術機構還是工業界，都必須遵循上述機構的監督管理[14]。

2.英國

1989年，英國政府成立基因療法倫理委員會，作為臨床治療的審批和監督機構。1993年成立基因治療咨詢委員會，對基因治療臨床方案的可接受性進行審查和管理，協調與其他相關機構的關系。[13]

3.奧地利

奧地利基因治療的管理要遵循基因技術法的有關規定。體細胞基因治療只能在被批準的醫院里由特定的醫療小組進行，并要得到相關政府機構和倫理委員會的同意。[14]

4.德國

德國1984年由司法部和科研部召集醫生、生物學家、哲學家、法學家、宗教代表組成了一個基因分析和基因治療的研究小組，為政府的立法提供咨詢報告，并基于報告提出了一系列相關的法律法規。[13]德國1990年制定世界上第一部“基因技術法”，分七部分四十二節。[14]

（二）我國臨床基因治療的立法建議

基因治療對個體及人類生命的影響程度遠遠超過了傳統醫療技術，其風險也是目前的醫療經驗知識無法掌控的。同時，基因治療還可能引發不少社會倫理問題。這些問題的解決離不開法律的支持。就本人觀點而言，我國臨床基因治療的立法至少應包括以下內容：

1.治療范疇的立法

首先要確定臨床基因治療的范疇，何種基因治療可以在人體內進行等基本問題。最為典型的是生殖細胞基因治療，它涉及平等問題和其他個人侵害問題，如優生主義、基因歧視等，各國對其一般都持反對態度。[8]就我國目前而言，可以通過法律規定臨床醫學基因治療的基本范疇，同時規定設立相關倫理委員會進行協助管制。

2.治療方案審核的立法

除了涉及相應的社會倫理問題，基因治療還存在高風險且費用昂貴，如何權衡“受益/風險”的比例也相當重要。我國可以指定或成立相關機構或部門，進行臨床基因治療方案的嚴格審核。

3.規范化治療方面的立法

臨床基因治療，從方案的選擇、實施到最后的療效評估等，都應嚴格按照一套規范化的程序進行。美國的基因治療臨床研究倫理審查已制度化。美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)生物制品評估和研究中心(CBER)負責對基因治療、細胞治療的安全性和有效性的評價。美國國立衛生研究院下設的生物技術活動辦公室(OBA)執行對基因治療研究的監管。人體研究保護辦公室側重于對受試者的保護，而所有涉及人類受試者的臨床試驗都要接受地方倫理委員會審查。英國參與基因治療監管和審查相關的政府部門包括醫學和醫療產品管理局(MHPRA)、轉基因作物(GMOs)科學咨詢委員會、基因治療咨詢委員會(GTAC)、地方倫理委員會。[7]就我國而言，關于臨床基因治療規范化方面的立法，至少考慮以下幾方面內容：首先，臨床基因治療資格的審查機制。基因治療資格的獲得必須通過嚴格審查，包括相關的治療設施及人員配備是否達到必需的標準。其次，獲得資格后的施行人必須嚴格按照標準的基因治療方案進行治療。現在可參照的是《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》以及《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》這兩份文件，之后可隨著基因治療的日趨成熟作相應修改補充或專門立法規定。[15]再者，應當成立或指定相關部門對臨床基因治療規范化的實施進行不間斷的監督和管制，及時發現并處理基因治療過程中的問題。同時，還應追蹤患者的治療效果，作相應的評估分析。最后，應當建立基因治療數據庫。數據庫的數據應準確詳實，并配有相應的對照、評估以及傳播信息的保護機制。[14]

4.侵權方面的立法

基因治療的技術高難度性以及涉及相關社會倫理學問題等特點使得它在臨床醫學操作過程中更易發生醫患矛盾。我國2010年7月開始施行的《侵權責任法》專設第七章規定醫療損害責任相關問題。基因治療應用于臨床醫學，同樣將涉及相關的侵權問題。一是隱私權。由于基因治療的特殊性，基因治療過程中患者的隱私權保護尤為重要。《侵權責任法》第六十二條是患者的隱私權保護相關規定，臨床基因治療在這方面的立法可參照此法并結合自身特點作相應補充。二是知情同意書的簽訂。除了《侵權責任法》第五十五條關于患者知情權的相關規定外，基因治療作為一種特殊治療，其知情同意書中還應詳細闡述基因治療實施單位和個人的資格及經歷、基因治療的詳細過程及療效、可能產生的各種風險、治療費用等內容。由于基因治療的復雜和難以理解性，還應指定或成立相關部門，如基因治療專家咨詢委員會等，幫助患者及家屬真正了解基因治療和知情同意書的內容再做出是否簽訂的決定，真正維護患者及其家屬的利益。臨床基因治療在這方面的法律規定應該進行全面的考量。三是規范化治療。《侵權責任法》第五十八條第一款規定，違反法律、行政法規、規章以及其他有關診療規范的規定導致患者有損害，推定醫療機構有過錯。基因治療作為一種高難度、高風險的治療方案，施行規范化的保守治療將更加安全，因此應該制定相應的法規進行管制。

5.對治療方法本身保護的立法

基因治療自身能否依法得到保護，尤其是能否通過被授予專利權得到保護，一直是全球爭論的焦點。基于人道主義的考慮以及疾病治療方法因人而異缺乏重復性的考慮，大多數國家對疾病治療方法不予以專利保護。基因治療屬于疾病治療的方法，所以目前大多數國家都同樣不予以專利保護。[16]《歐洲專利公約》(EuropeanPatentConvention,EPC)對授予專利的要求是新穎性、實用性以及創造性，其中第52(4)條指出，通過外科手術等治療和診斷人類或動物疾病的方法不符合其工業化實用性的要求，不應被授予專利。基因治療作為一種疾病治療方法，在歐洲同樣不被授予專利保護。此外，其真正目的還在于保護公共利益，使公眾避免花費昂貴的醫療服務費用。然而，并不是所有基因治療相關的發明都被EPC排斥在專利保護范圍之外。EPC為用于基因治療方法的產品，特別是物質或其化學成分提供專利權保護，這些產品的新穎性可參照EPC第54(5)條規定確定。即使這些物質或化學成分以前就被人知曉，但只要作為一種治療、手術或者診斷的方法第一次被發現，仍然可以被授予專利。[16]例如，在ADA-SCID基因治療中，導入含有缺陷基因正確拷貝數的病毒顆粒到體內的治療方法并不能被授予專利，但治療過程中用的這種遺傳學已發生改變的病毒可以被授予專利，這個病毒將被授予治療ADA-SCID醫學使用的專利保護，即使它之前已被授予別的非醫學使用專利保護。專利法對于技術發展的推動作用不容小覷，生物技術也不例外。作為這個領域的領先者，美國和歐盟都不否認這個觀點。根據美國專利法的規定，疾病治療的方法包括基因治療，是可以被授予專利保護的。這樣勢必促進本土對基因治療的深入研究，最終在這一領域處于壟斷地位。關于這一點，對基因治療專利化保護限制的歐盟也已日益意識到來自美國的競爭壓力，并且意識到自身的法律規定已經限制了本土在這一領域的發展，現已采取相關措施逐漸擴大對基因治療的保護范圍。我國專利法第二十五條明確規定，對“疾病的診斷和治療方法”不授予專利權。因此，我國對基因治療本身不應給予專利保護。然而，用于基因治療的藥物或器械等產品，則應該按照現行《專利法實施細則》等法律授予專利保護，以維護發明者的利益和刺激我國基因治療的研究，從而促進我國基因治療技術水平的發展。

臨床研究中的倫理學問題范文3

【關鍵詞】 神經干細胞； 分化； 干細胞； 研究進展

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.13.040

干細胞（Stem Cells，SCs）是指具有無限的自我更新能力和多向分化潛能的一類細胞，具有廣泛的臨床治療應用價值。隨著干細胞理論的提出，為腦梗死、亨廷頓病、阿爾茨海默病等神經系統疾病的細胞移植治療帶來了新的希望。對于干細胞的替代治療，最早提出的是利用神經干細胞（Neural Stem Cells，NSCs）進行替代，但NSCs取材困難，且存在著較多的倫理學問題，于是不少學者將目光轉向了其他干細胞。目前，研究發現大多數組織中均存在干細胞，根據其部位不同可分別命名為胚胎干細胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）、骨髓間充質干細胞（Bone Marrow Mensenchmal Stem Cells，BMSCs）、臍帶血間充質干細胞（Umbilical Mensenchmal Stem Cells，UMSCs）、脂肪干細胞（Adipose Tissue Stem Cells，ATSCs）以及外周血干細胞（Peripheral Blood Stem Cells，PBSCs）。本文就近些年來不同組織源性干細胞向神經細胞分化情況作一綜述。

1 神經干細胞

神經干細胞（NSCs）是指分布于神經系統的、具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能的一類細胞。其在神經系統中主要作為一種儲備細胞，即當神經系統受到損傷時，如急性缺血性腦梗死、神經退行性疾病等，這些干細胞便開始增殖、遷移及分化為相應的組織細胞，以便實現結構和功能的代償。NSCs不僅存在于哺乳動物的胚胎時期，同時也存在于成年動物的腦組織內。其進一步分化可形成神經祖細胞（progenitor）、膠質前體細胞（precursor）及相應的神經元（Neuron），但是物理或化學環境的不同，其向神經細胞分化的能力也不同。Zhao等[1]將小鼠神經前體細胞（Neural Precursor Cells，NPCs）置于含20 ng/mL EGF、10 ng/mL bFGF、0.73 U/mL肝素的無血清培養基（SFMC）中培養，第9天時發現NPCs分化為星形膠質細胞（astrocyte）、少突膠質細胞（oligodendrocyte）及神經元（Neuron）的比例分別為（59.4±3.6）%、（8.7±0.6）%及（8.2±2.2）%；隨后在該分化條件下施加一直流電場（115 v/m），實驗組為施加連續2 d的電場，持續2 h/d，對照組未施加電場，培養第9天時發現實驗組與對照組Nestin陽性比例分別為（13.6±2.0）%、（30.8±5.2）%，Nestin陽性比例下降提示施加一直流電場后顯著提高了NSCs的分化效率，比較差異有統計學意義（P

2 胚胎干細胞

胚胎干細胞（ESCs）是指來源于著床前囊胚期的內細胞團（Inner Cell Mass，ICM）或早期胚胎原始生殖嵴的原始生殖細胞（Primordial Germ Cell，PGC）中的一種多潛能細胞，在體外具有無限增殖和自我更新兩大特征。有研究表明，在一定的誘導環境下，ESCs可定向分化為星形膠質細胞、少突膠質細胞及神經元[4-5]。Noisa等[6]成功將hESCs轉化得到人胚胎干細胞-神經前體細胞（hES-NPS），將所得hES-NPS置于含1%FCS的N2、B27培養基中培養，2周后發現β-tubulinⅢ和GFAP均呈陽性。若在N2培養基中改加弗斯可林（Forskolin）、血小板源性生長因子（PDGF）、三碘甲狀腺氨酸（T3）及維生素C，則少突膠質細胞標志物Olig4呈陽性。此外，研究者將實驗組hES-NPS置于含SHH、FGF8培養基中進行培養，并加入20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、160 μmol/L維生素C及0.5 μg/mL層粘蛋白，免疫熒光下可見MAP2/TH陽性成熟神經元樣結構，實驗組與對照組（未加任何生長因子）MAP2/TH雙陽性細胞分別占（10.6±1.2）%及（3.8±1.2）%，同時還證實所得多巴胺神經元表達NURR1，PITX3及EN1，推測其為中腦DA神經元，為hESCs用于臨床提供了理論依據。Lee等[7]抑制了hESCs表面的一種糖蛋白PrPC（Prion Protein），然后將其置于DMEM中培養40 d后發現，所得細胞TH、Olig1、GFAP的表達較對照組明顯降低，比較差異有統計學意義（P

3 骨髓間充質干細胞

間充質干細胞（Mensenchmal Stem Cells，MSCs）是一種具有多向分化潛能的成體干細胞，MSCs來源于中胚層間充質，主要存在于結締組織及間質中，以骨髓組織中含量最高。目前，BMSCs跨胚層分化的具體機制仍然不太清楚，但有研究表明，BMSCs可以向神經細胞分化[9-10]。Hermann等[11]發現人BMSCs不僅可以分化為神經前體細胞，并且能夠高水平表達原神經基因NeuroD1、Neurog2、MSl1、otx1及Nestin，并且前體細胞可繼續分化為星形膠質細胞、少突膠質細胞和神經元。Qiu等[12]將TrkC、NT-3基因分別導入大鼠BMSCs體內，將轉基因BMSCs置于含5%FBS的DMEM中培養14 d，結果發現NT-3-MSCs和TrkC-MSCs共培養組Tju-1為（88.25±4.31）%明顯高于其他組，比較差異有統計學意義（P

10 ng/mL FGF2所得多巴胺濃度為（69.1±3.9） pg/mL明顯高于加入0.1 μmol/L的ATRA所得多巴胺濃度時。此外，兩種培養基中GFAP陽性率分別為5.5%和8.3%，提示培養基中有星形膠質細胞形成。說明BMSCs在分化為神經細胞的過程中，加入的生長因子不同，其進一步向神經細胞分化的能力也有差異。雖然以上實驗均證明BMSCs可以向神經細胞分化，但BMSCs在誘導分化過程中仍有不足之處，比如其特異性標記物目前尚缺乏、沒有標準化的分離、培養及鑒定的方法等，此外，其分化效率也不太理想，以及分化所得的神經樣細胞，是否具有神經電生理功能等尚處于未知，這些問題仍有待解決。

4 臍帶血間充質干細胞

臍帶血間充質干細胞（UMSCs）是指來源于圍生期組織的一類不同于造血干細胞的、處于未分化狀態的多潛能干細胞，在不同的誘導環境下，UMSCs可以分化為任何組織細胞。盡管UMSCs在形態學上及分化性能上與BMSCs有較多的相似之處，但是由于BMSCs的分化能力受到供者年齡的影響，所以相比之下UMSCs比BMSCs更優越。有研究表明，UMSCs在一定環境下可以分化為神經元、星形膠質細胞及少突膠質細胞[15]。Bonaventura等[13]將hUMSC進行懸浮培養，并向培養基中加入1 mol/L dbcAMP、0.5 mol/L IBMX、20 ng/mL hEGF、40 ng/mL bFGF、10 ng/mL NGF及10 ng/mL BDNF，培養第6天時發現，培養基中呈現出兩類細胞群：一類為膠質細胞，包括星形膠質細胞和少突膠質細胞；另一類在免疫熒光染色證實為神經樣結構，細胞數量較少，體積較小、呈圓形，推測為雙極神經元樣細胞。第10天時，大約70%的細胞表現為GFAP、Nestin陽性。有研究將NTN基因和Lmx1a基因導入hUMSC中，并將其先后置于神經元前體細胞培養基和神經元誘導培養基中進行培養，第7天時發現，神經元前體細胞特異性蛋白（Nestin）表達呈陽性，第21天時，成熟神經元相關的特異性蛋白（NSE、MAP-2、β-tubulinⅢ）及多巴胺能神經元特異性抗原均呈陽性，而且此時Nestin表達明顯降低[16]。提示hUMSC可以分化為神經細胞，而且在分化的過程中，先是形成神經前體細胞，然后再分化為神經元。此外，實驗還將所得多巴胺神經元移植入PD猴模型體內，移植后猴PD癥狀明顯緩解，推測移植的多巴胺神經元分泌了多巴胺。UMSCs在干細胞領域已經占據越來越重要的地位，由于其來源相對簡便，免疫排斥反應相對較弱，無論是在科研領域還是用于臨床，均有著廣闊的應用前景。尤其是對于神經退行性疾病，目前臨床仍無有效的治療方案，UMSCs可以作為臨床治療的種子細胞之一，但治療后的遠期效果尚需觀察，其安全性還有待進一步臨床考證。

5 脂肪源性干細胞

脂肪源性干細胞（ADSCs）是存在于脂肪組織中的、具有無限增殖、多向分化潛能的一類干細胞。ADSCs來源于中胚層，在特定的環境下，可以分化為骨組織、軟骨組織、肌肉組織和脂肪組織及包括神經組織在內的多種組織細胞。ADSCs體外培養相對簡單，增殖周期短、來源較為豐富，且無倫理學及法律方面的限制，是一種理想的備選細胞。自2001年Zuk等[17]發現并命名脂肪干細胞以來，ADSCs因為其眾多優點而成為了繼骨髓源干細胞以后的又一大熱門研究。近年來，大量的實驗證明ADSCs可以向神經細胞分化[18]。Wrage等[19]

將小鼠ADSCs首先置于含10%FBS的DMEM培養基中培養3 d，3 d后更換為10%FBS的NDM培養基，并向培養基中加入120 μmol/L吲哚美辛、

3 mg/L胰島素、300 μmol/L IBMX，結果發現可檢測到Nestin、GFAP、NSE及Tuj1，提示得到了神經樣細胞。隨后，應誠誠等[20]在Wrage實驗的基礎上進行了改善，向培養基中加入EGF、bFGF及BDNF培養后發現，GFAP、β-tubulin表達陽性率分別為（74.0±3.3）%和（65.3±2.1）%。此外，Han等[21]將hADSCs和hBMSCs向神經元分化的能力進行了比較。實驗將hADSCs和hBMSCs先置于含1%FCS、10 ng/mL bFGF和10 ng/mL EGF的H-DMEM培養基中培養24 h，然后在含20 ng/mL BFGF、20 g/mL EGF、20 ng/mL睫狀神經營養因子（Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF）和6 mg/mL RA的H-DMEM中培養30 d后觀察發現：在0～7 d，hADSCs與hBMSCs的MSCs形態特征開始逐漸消失，Nestin呈高表達狀態，兩者尼氏體含量分別是（2.1±2.5）%、（16.4±2.1）%；7 d后，Nestin表達逐漸減少，hADSCs與hBMSCs中β-tubulinⅢ表達最高水平分別是（61.7±1.9）%和（63.9±0.8）%，說明hADSCs已經向神經細胞分化，而且與hBMSCs相比，其分化為成熟神經元的速度相對較慢。雖然目前關于ADSCs的分化研究較多，但是對于ADSCs用于臨床替代治療仍然存在許多問題，比如脂肪干細胞分化的機制仍不明確、如何持續保留ADSCs分化特性及移植的細胞是否有致瘤性等問題。然而，雖然存在眾多問題，但其有著來源豐富、無倫理學及法律方面的限制等優勢，這些研究必將被深入細化，隨著細胞分子生物學的迅速發展，ADSCs在干細胞領域的移植治療必定有著廣闊的前景，無可替代。

6 外周血干細胞

外周血干細胞（PBSCs）是指釋放到血液中的造血干細胞，通常僅占干細胞0.06%。外周血中造血干細胞即外周血干細胞同樣具有干細胞的特點，具有分離獲取較為簡單、免疫源性相對較弱、無倫理學爭議等一系列優點。目前已有研究的PBSCs主要為：CD34+造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、外周血間充質干細胞（PBMSCs）和單核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）。文獻[22]報道，PBSCs在適當的微環境下可以分化為神經細胞。Wang等[23]將人外周血CD34+細胞通過病毒轉染技術及培養后得到NSC，將所得NSC置于適宜的培養基中培養一段時間后分別得到了神經元（β-tubulinⅢ+）、星形膠質細胞（GFAP+）和少突膠質細胞（O4+），并證實β-tubulinⅢ（+）神經元為谷氨酸能神經元、GABA能神經元及多巴胺能神經元。Nichols等[24]從人外周血中分離出CD133+、ABCG2+、CXCR4+ MSCs，將其置于DMEM-LG中培養，并向培養基中添加10%人血清、10-3M β-ME、5×10-7 M RA，第7天時發現，實驗組較對照組MSCs體積明顯延長，并伴有較多的細胞突起，TH（45.2±9.7）%、Tuj1（35.23±7.9）%和NEUN（28.2±11.1）%均明顯高于對照組，GFAP（4.88±2.4）%稍高于對照組的（3.49±0.7）%，說明hPBMSCs在適宜的誘導環境下可向神經元、星形膠質細胞及少突膠質細胞方向分化。目前對于PBSCs的研究相對較少，仍有眾多問題亟待解決，比如如何提高PBSCs在體內存活率，如何有效的控制其定向分化，分化所得的神經樣細胞是否具備電生理功能及PBSCs的安全性如何等。盡管如此，隨著PBSCs研究的逐步深入，以及其操作相對簡單、易獲取且無倫理學限制等一系列優點，必將為基礎及臨床研究所青睞，成為神經系統疾病治療中的另一個核心。

7 其他

除以上所述的干細胞外，近些年來造血干細胞（Hematopoietic stem cells）、表皮干細胞（Epidermal stem cells）、羊水源性干細胞（Human amniotic fluid stem cells）和子宮內膜干細胞（Human endometrium stem cells）等向神經細胞分化也有報道[13]。

綜上所述，盡管ESCs為干細胞中最為典型的代表，但由于其取材于胚胎早期階段，及倫理學和法律上的一些限制，致其科研及臨床應用并不廣泛。BMSCs由于其體外可擴增，加之取材相對容易，目前被眾多學者所接受。但是對于BMSCs目前主要存在兩大問題：一是骨髓中可獲取的BMSCs數量太少，二是BMSCs的分化能力隨著供者的年齡增長會逐漸降低[25]。UMSCs是介于ESCs與BMSCs之間的一類干細胞，其來源相對豐富，獲取相對容易，且獲取過程中無侵襲性及副作用。此外，較其他干細胞而言，UMSCs分化潛能較高，是目前干細胞科研及臨床治療的最佳選擇。

參考文獻

[1] Zhao H，Steiger A，Nohner M，et al.Specific intensity direct current （DC） electric field improves neural stem cell migration and enhances differentiation towards βⅢ-Tubulin+Neurons[J].PLOS One，2015，10（6）：e129 625.

[2] Tyler W J.The mechanobiology of brain function[J].Nature Reviews Neuroscience，2012，13（12）：867-878.

[3] Arulmoli J，Pathak M M，Mcdonnell L P，et al.Static stretch affects neural stem cell differentiation in an extracellular matrix-dependent manner[J].Scientific Reports，2015，17（5）：8499.

[4] Hester M E，Murtha M J，Song S，et al.Rapid and efficient generation of functional motor neurons from human pluripotent stem cells using gene delivered transcription factor codes[J].Molecular Therapy，2011，19（10）：1905-1912.

[5] Amoroso M W，Croft G F，Williams D J，et al.Accelerated high-yield generation of limb-innervating motor neurons from human stem cells[J].Journal of Neuroscience，2013，33（2）：574-586.

[6] Noisa P，Raivio T，Cui W.Neural progenitor cells derived from human embryonic stem cells as an origin of dopaminergic neurons[J].Stem Cells International，2015，2015（153）：647 437.

[7] Lee Y J，Baskakov I V.The cellular form of the prion protein guides the differentiation of human embryonic stem cells into neuron-，oligodendrocyte-，and astrocyte-committed lineages[J].Prion，2014，8（3）：266-275.

[8] Stacpoole S R，Bilican B，Webber D J，et al.Efficient derivation of NPCs，spinal motor neurons and midbrain dopaminergic neurons from hESCs at 3% oxygen[J].Nature Protocols，2011，6（8）：1229-1240.

[9] Tsai H L，Deng W P，Lai W F，et al.Wnts enhance neurotrophin-induced neuronal differentiation inbone-marrow-derived mesenchymal stem cells via canonical and noncanonical signaling pathways[J].PLoS One，2014，9（8）：e104 937.

[10] Neirinckx V，Agirman G，Coste C，et al.Adult bone marrow mesenchymal and neural crest stem cells are chemoattractive and accelerate motor recovery in a mouse model of spinal cord injury[J].Stem Cell Research & Therapy，2015，6（1）：211.

[11] Hermann A.Efficient generation of neural stem cell-like cells fromhuman bone marrow stromal cells[J].Journal of Cell Science，2004，117（19）：4411-4422.

[12] Qiu X，Jin H，Zhang R，et al.Donor mesenchymal stem cell-derived neural-like cells transdifferentiate into myelin-forming cells and promote axon regeneration in rat spinal cord transection[J].Stem Cell Research & Therapy，2015，6（1）：105.

[13] Bonaventura G，Chamayou S，Liprino A，et al.Different tissue-derived stem cells：a comparison of neural differentiation capability[J].PLOS One，2015，10（10）：e140 790.

[14] Nandy S B，Mohanty S，Singh M，et al.Fibroblast growth factor-2 alone as an efficient inducer for differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells into dopaminergic neurons[J].Journal of Biomedical Science，2014，21（1）：83.

[15] Lim J，Jeong C，Jun J，et al.Therapeutic effects of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells after intrathecal administration by lumbar puncture in a rat model of cerebral ischemia[J].Stem Cell Research & Therapy，2011，2（5）：38.

[16] Yan M，Sun M，Zhou Y，et al.Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Wharton’s Jelly to dopamine neurons mediated by the lmx1a and neurturin In vitro：potential therapeutic application for parkinson’s disease in a rhesus monkey model[J].PLoS One，2013，8（5）：e64 000.

[17] Zuk P A，Zhu M，Mizuno H，et al.Multilineage cells from human adipose tissue：implications for cell-based therapies[J].Tissue Engineering，2001，7（2）：211-228.

[18] Zhou F，Gao S，Wang L，et al.Human adipose-derived stem cells partially rescue the stroke syndromes by promoting spatial learning and memory in mouse middle cerebral artery occlusion model[J].Stem Cell Research & Therapy，2015，6（1）：92.

[19] Wrage P C，Tran T，To K，et al.The neuro-glial properties of adipose-derivedstromal （ADAS） cells are not regulated by notch 1 and are not derived from Neural crest lineage[J].PLoS One，2008，3（1）：e1453.

[20]應誠誠，胡萬里.脂肪干細胞向神經細胞誘導分化研究進展[J].武漢大學學報（醫學版），2012，33（2）：293-296.

[21] Han C，Zhang L，Song L，et al.Human adipose-derived mesenchymal stem cells：a better cell source for nervous system regeneration[J].Chin Med J （Engl），2014，127（2）：329-337.

[22] Shyu W C.Intracerebral peripheral blood stem cell （CD34+） implantation induces neuroplasticity by enhancing beta1 integrin-mediated angiogenesis in chronic stroke rats[J].Journal of Neuroscience，2006，26（13）：3444-3453.

[23] Wang T，Choi E，Monaco M C，et al.Derivation of neural stem cells from humanperipheral CD34+ cells for an autologous model of neuroinflammation[J].PLoS One，2013，8（11）：e81 720.

[24] Nichols J E，Niles J A，Dewitt D，et al.Neurogenic and neuro-protective potential of a novel subpopulation of peripheral blood-derived CD133+ ABCG2+ CXCR4+ mesenchymal stem cells：development of autologous cell-based therapeutics for traumatic brain injury[J].Stem Cell Research & Therapy，2013，4（1）：3.

臨床研究中的倫理學問題范文4

隨著全科醫學作為一個專業進入穩步發展階段,全科醫學在一些發達國家和發展中國家已成為整個醫學教育中不可缺少的組成部分,科研也正被視為這一專業發展的要素之一。

今年5月,由衛生部、發改委等六部委聯合的《以全科醫生為重點的基層醫療衛生隊伍建設規劃》指出:加強全科醫學學科建設。在臨床醫學學科下,研究探索增設全科醫學二級學科,開展全科醫學醫、教、研工作。

可以說,在這樣的政策背景下,再加上全科醫生對科研的熱情以及身處基層的獨特優勢,全科醫生有選擇性地做科研具備了天時和地利。那么,基層醫生要做好科研需具備哪些能力?在科研的選題確定、標書寫作、課題申報、答辯等方面有哪些需要注意的事項?且聽有關專家對此的解答。

基層醫生搞科研有其獨特優勢

郭愛民:不言而喻,基層醫生開展科學研究的目的是利用科學的原理和方法,對基層衛生服務工作中遇到的問題進行闡述和分析,從而提出解決的方法和措施。基層醫生應該清楚地認識到,好的醫學科學研究,可以起到事半功倍的效果,可以指導社區衛生服務向深層次發展,并通過進一步培養和提高社區衛生服務醫務人員的綜合素質,提升社區衛生服務中心的研究工作水平。

王少為:全科醫生是處理社區常見問題的專家,正是對于社區常見健康和疾病問題的研究,使得全科醫生有著比其他任何醫學領域的醫生都具有更廣闊的前景和豐富的經驗。全科醫學工作的環境一般缺乏大型的診斷治療設備和尖端的實驗測試儀器,這對開展科研工作是一個不利的條件。但全科醫學的行醫方式有其獨特性:全科醫療負責所有性別、年齡患者的保健,治療預防所有器官系統的疾患;全科醫生從生物、心理和社會各個角度觀測、探討患者的健康問題;全科醫生因其連續的特點可觀察到患者從健康、疾病形成期、亞臨床、臨床期、康復期以至終末期的患者,有接觸患者的直接經驗。

選題確定要有選擇性

基層醫生做科研如果只會重復別人的工作,將難有實質性突破。全科醫學的科研首先應從日常醫療、衛生保健的實踐中發現問題,從中選擇迫切需要解決而尚未解決的課題。

張勘:基層醫生應該利用所處工作環境的獨特優勢――貼近居民,有選擇地結合工作實踐嘗試開展科研工作,例如慢性病社區防治。高血壓、糖尿病、血脂等管好了,腦卒中、心血管疾病也就隨之減少了。社區醫師找選題需要從身邊著手,從貼近自己臨床實踐的工作著手。并考慮其可行性,即課題的實施已具備文獻、材料、設備、研究人員等基本條件,再通過努力申請到課題經費,進一步爭取必要的條件支持。

周昕熙:正確地提出問題等于解決了問題的一半,從這個意義上說,提出問題比解決問題更重要。因此,無論是臨床應用還是基礎研究,都要凝練好科學問題。對于基礎研究,科學問題可以是疾病發生發展機制的某一個關鍵,也可以是干預手段的作用機制;而對于臨床醫生,則應注重制約臨床診治的關鍵問題,善于從臨床工作中發現課題,如預測預后的關鍵性指標、治療手段的作用與選擇,目的是能為病情的判斷提供幫助,促進成果轉化,提高臨床療效,切實讓患者受惠……從而做到問題的提出來源于臨床,問題的研究貫穿于臨床,結果應用回歸于臨床。

科學問題的提出決定了科研行為,為了解決實際問題,臨床醫生會發現許多有意義和急需的科研選題。因此對某個科學問題感興趣的醫生,在前期多做一些積累,如在申報課題前做一些預實驗和基礎準備、發表文章,再去申報,成功的幾率會大很多。

郭愛民:對基層醫生來說,最要注意的是,課題的選擇不宜過大,過大不能顯示研究者的經驗和水平,更無條件完成調查。例如開展對我國社區衛生人力資源狀況的普查就是不錯的課題,而與此相關的選題還可以是北京市社區衛生人力資源狀況普查、西城區社區衛生人力資源狀況普查等。一如科學研究的目的一樣,基層醫生可以通過描述城市社區衛生服務開展情況、探索使社區衛生服務有效的運做模式,來解釋為什么社區衛生服務不被百姓認可、評價社區衛生服務的效果、預測社區養老院的發展趨勢、對發展社區衛生服務提出建議。

又如實行收支兩條線后職工積極性的調查、全國重點聯系城市調查、高血壓糖尿病社區規范化管理及健康促進效果評估、社區高血壓病的中醫藥干預、糖尿病足在社區的中醫藥診治研究、全科醫學培訓規范研究、基于適宜技術工作規范下的社區衛生服務成本測算研究、社區中老年人健康管理適宜技術效果研究、電子健康環境下的社區衛生管理模式優化研究、中國城市老年社區護理模式與管理研究等,都是基層醫生可以選擇開展科研的內容。

課題設計要精準到位

課題設計主要包括論證、設計相應指標、確定研究內容、確定研究方法、確定抽樣方法、確定技術路線、組成研究小組、確定項目產出、做好經費預算、做好標書撰寫等階段。

郭愛民:對科研工作者來說,不僅要清楚科研每個階段的工作重點,做好設計,更要腳踏實地一步步的完成好。在論證階段,需要做好文獻檢索、研究背景等方面的研究和說明。確定研究的總目標和具體目標。具體目標是總目標的延伸,最好是具體可操作的定量目標,并要考慮好以下問題:分析總目標和具體目標之間是否銜接?具體目標是否可以確切測量?預期結果是否明確?實現總目標的措施和策略是否明確?

在設計相應指標階段,則需要將具體目標轉化為可操作目標,即能用指標來表達的目標。這就需要圍繞研究目標,確定采用哪些變量,以構成調查內容和問題。以社區衛生服務(CHS)現況調查為例確定科研目標,見表1。

對于科研工作者來說,可以將問題分為事實型問題、描述性問題和規范型問題等幾種。事實型問題重在客觀存在的問題;描述性問題則主要是提供信息、敘述事件、工作活動和特征。例如工作在社區的醫生多少人參加過全科醫學培訓?CHS機構運轉模式等;規范型問題則是與原有的標準或規范進行比較。例如是否實行了六位一體功能?開展哪些公共衛生服務?哪些問題影響了工作的開展?在繼續分析多少變化是項目實施的結果,多少是其他因素引起。例如進行健康教育是項目干預的結果,還是其他因素, 回答這類問題往往要設對照。

經費核算必不可少

任何一個課題,無論是臨床的還是基礎的,申請時都有一塊是關于經費的,但中標之后必須做一個經費預算。

王少為:在做科研課題時,是否做項目經費核算,需要申請人自己考慮和決定,畢竟專家只是依據預算結合項目判斷這個預算是否合理。而相較于評審者,申請人更了解自己的項目。

按照規定,一般相關科室人員是沒有人頭費的,對于臨床研究而言,很多時候所做的研究本身就是職責范圍內的,不可能因為不給這部分錢就不做臨床了。千萬不要指望靠點人頭費來改善生活,如果是這樣就不要做臨床研究了。不如把有限的經費投入科研,期待遠期的經濟或學術上的收獲。

基金選擇要對號入座

根據國民經濟的發展和社會發展的需求,科技計劃每年會定期或者不定期一些醫學類項目指南,每個對申請者的條件和資質有不同要求,申報者要充分閱讀申請指南,做到“對號入座”。

肖詩鷹:醫院和醫生可根據要求選擇適合的和能夠承擔的項目,其中牽頭的主要是高等級醫院和資深科學家。因為科技計劃的申報對申請醫院的等級和研究人員的學歷層次、研究成果、團隊配置等都有要求。

基層醫生的主要職能是為基層的健康服務,因此很難爭取到這樣的機會,尤其在863、973、重大專項之類。但對于一些特殊的課題,如地方病或一些大樣本的流行病學調查,可能會需要一些基層醫院以參加單位的形式加入。這對基層醫生來說,是不錯的機會。

王少為:大的項目一般比較高端,不過也不盡然。一些跟國計民生有關的重大項目經費往往以千萬計,而工作往往是最基本的,例如腹腔鏡的普及,幾千萬元的項目,就是一個臨床路徑。人們常常有個誤區,認為影響因子高的期刊偏好“短平快”的基礎文章,臨床論文很難發表,其實雜志更注重對臨床有指導意義的論文,平素的知識積累、廣泛的閱讀則是發現問題和發表高水平論文的基礎。

需要注意的是,一般課題獲得的資助都不會太多,因為經費額度原因,因此課題不需要解決太多的問題,解決一兩個問題就足夠了。

標書撰寫要又精又準

對評審專家而言,標書就是你的名片,同一個方向,申請相同的基金,不同的標書質量可能帶來完全不同的結果。

王少為:標書的質量決定了標書的命運。首先,申請人要把需要表達的觀點寫清楚,包括選題的意義、創新性、在同行中的優勢,不僅要寫出研究的前景和意義,更要提出精練的科學問題;其次,臨床研究技術路線要清晰具體,比如要精確到臨床研究做多少個病例的細節;再次,臨床研究一定要解決好倫理學問題;最后,臨床研究還需要一份可行性論證,論證報告寫得好不代表能夠實施,一定要切合實際。

肖詩鷹:對于申報項目的評審要求:第一是針對性,即課題申報一定要針對申請指南。第二是創新性,一定要把創新性描繪得淋漓盡致。第三是成熟性,即同一個課題,比別人做得更多、更成熟,獲得立項支持的可能性就越大。第四是申請單位的良好條件,一般來說,越大的醫院條件越好。但也不盡然,有的醫院有學科帶頭人、有非常好的團隊、在某個領域有深入研究,盡管醫院的規模不是特別大,一樣可以得到資助。第五是申請者的自身要素。比如學歷,盡管不能唯學歷,但仍是一個重要參考因素。第六是合理的經費申請。

項目答辯須請有經驗者把關

對于答辯的準備,比較通用的方法就是邀請專家進行指導,反復演練,達到一定標準再去答辯。

周昕熙:申報單位的重視和集體協作對眼科的成功申報至關重要。年青醫生提交材料前應組織專家反復論證,申請者上臺講立題依據、科研思路、技術路線,對有創意的選題,請專家幫助看標書,查細節和不足,對摘要和標書的每一個字甚至標點符號都反復推敲。對初次申請者的一般水平課題,也請專家提出建設性意見,給與鼓勵,教他們分階段地做前期準備工作。

如果是參加國家基金重點項目的答辯,那么盡量選擇曾經獲得過此類資助的專家;如果是通常項目,則應該請相似專業方向的專家。應注重總結以往申報過程中的經驗教訓,通過反復練習,直到講演熟練,其表述即使是外行都可以聽懂、都能被打動時,才能去答辯。

要有同時成為好醫生和科研高手的決心

侯凡凡:要同時成為一個好醫生和科研高手,就必須付出雙倍的努力。因為你要做兩件事(臨床和科研),你就要付出更多,還要不斷學習不斷思考。

王少為:醫生的首要任務是為患者解除病痛,提高生存質量,這種追求是無止境的。而科研和臨床是相輔相成的,科研的最終目的是解決臨床上遇到的問題。臨床醫生做科研會在很大程度使臨床思維更清晰更慎密。一個手術的臨床設計、一個診療手段的選擇都是科研,都與臨床診療水平的提高密切相關。但常見的誤區是我們根本沒把這些當作科研,因而缺乏關注、缺乏總結、缺乏橫向的聯系,也不會注意知識的儲備和更新,所以臨床醫生往往覺得沒有什么好的科研項目可做。

在大家的意識里,做基礎做分子生物學才是科研,其實不是這么回事。如婦產科學領域的宋鴻釗院士,他毫無疑問是一個好醫生,同時也是非常優秀的科學家。宋教授圍繞滋養細胞腫瘤做了一輩子工作,他的成果絕大多數以臨床問題為基礎。

因此,發表的文章離臨床太遠,為晉升和某種目而發表的論文對于臨床沒有任何借鑒價值,臨床和科研被人為分開了。要想同時成為好醫生和科研高手,首先必須把醫生做好了,然后在自己的專業領域里找一些臨床需要解決的問題深入下去。

做科研要耐得住寂寞沉得下去

侯凡凡:目前的現狀是,臨床醫生申請基金項目多是為了應對職稱評定和考核,不重視通過科研工作的積累和深入思考去提出問題,不具備科研的基本條件,變成了以拿基金為目的。因而在激烈的競爭中,申請“落榜”很正常。

王少為:我國的科研、科研論文因為與職稱、職務掛鉤,甚至有的地方研究生不發SCI不能畢業,這種急功近利的導向,使得大家追求的都是“短平快”課題。其結果是 “試劑盒”文章多了,潛下心來做研究的少了。

研究中還常常面對這樣一個矛盾:小的東西人們不重視,擔心發不出文章;真正大的問題又沒有足夠的能力去做,包括人力、物力、創新思維的能力。科研氛圍的浮躁,一方面來自于社會大環境的浮躁,另一方面則取決于醫學工作者自己能不能真正沉得下心。沉下就意味著職稱不要了、名利不要了,這種潛心做研究的不是沒有,但實在太少。

周昕熙:的確,由于社會和制度的原因,人們更多做的是一些“短平快”的研究, “搶帽子”也就不難理解了。在這樣一種環境下,似乎沒有人等得起:資助者不愿等,研究者不愿等,要求的是快速產生結果,為的是完成管理指標,都希望在3～5年內提供研究結果。如果要做一個長達10年的科研課題,則可能意味著準備工作也要長達10年,絕不可能一兩年的時間就完成了所有準備工作。同時,課題申請人需要承受很多,因此很少有人能沉下心去做一個比較長遠規劃。這個問題和整個社會的風氣有一定關系,在社會浮躁和急于求成的大環境下,很難吸引人投入較大的精力和人力去做某項研究。

這對研究者來說確實是一個考驗,如果社會和國家能給予更寬松的環境,而不是像現在一樣,過兩年就要評估。其實真正長遠的研究更具優勢,但這首先需要能真正沉下去,除了已有的認可,還需要經費上的保障,才能謀劃一些有創新和深遠影響的研究。對于研究者來說,確定研究方向后,如果能堅持一個方向往往是最省力、最有效的。

國家更重視解決基礎性機制性問題

肖詩鷹:對于重大科研項目,人們可能存在誤解,認為過去重基礎、現在重臨床。其實恰恰相反,根據需要現在更側重基礎了。這和國家在過去還不怎么富有的時候,先解決溫飽問題,等到溫飽問題解決后再解決素質問題是一樣的。過去由于我國在這方面的投入少,急需要解決的是臨床上一些常見病、高發病等的防治。現在國民經濟持續高速度發展,國家的科研經費成倍增長,對基礎的投入更重視了――現在有經濟能力去解決一些基礎性、機制性的問題了,基礎投入對國家長遠發展具有不可替代的意義。

侯凡凡:國家投了大量的經費在科研上,問題是怎么把這些錢用好,做出好的東西來。首先就是目的要純,確實是為研究;其次,要選擇有價值的研究對象。國家加大了科技投入,但這錢來之不易,都是納稅人的錢。因此科技人員要有責任感和使命感,選擇題目和做研究時,要考慮如何將基礎研究的成果轉化為臨床應用。

王少為:至于臨床研究不好做,主要是兩方面的原因:第一是大家找不到臨床研究好的切入點;第二是臨床的問題太難解決了,需要匯集很多人很多思路花費很大的精力和財力。比如做染色體疾病的臨床篩查,現在沒有一個非常確切有效的無創或者微創的手段,而且篩查的臨床誤差很大,沒有好的切入點也就很難申請到項目,在研究前景還不明朗思路還不明確的情況下,期待大量資金的投入是不太可能的。

周昕熙:對于臨床醫生來說,科研工作都需要利用業余時間完成,的確很辛苦。但在對待這件事上,應該有一個好的心態――要有目標,但不能利益目的性太強,不能急功近利,科研需要興趣作為動力,需要承受寂寞和挫折,需要無私奉獻,當然領導在晉升職稱、在招收研究生以及物質待遇等方面也應該給予激勵。

鼓勵性政策出臺 全科醫生做科研更具動力

周昕熙:目前,國際醫學發展的趨勢遵循“預見─預防─個體化”的模式,要求醫務人員不能只重視疾病的治療,更要重視疾病的預防、早期診斷、早期治療。可以說,這一思路與基層醫生的職責正好吻合,這也預示著我國的醫學科研應該符合這一發展趨勢,醫學研究的戰略應該前移。

要想真正實現醫學研究戰略的前移,尤其是實現科研的廣泛化或全民參與,還需要內在動力和相關人事制度做支撐。首先,醫院的臨床醫生都經過本碩博以及專科醫師培訓,在一般疾病面前一般難分高下。這時,對科學研究的評定往往變成了區分專家的“分水嶺”。一個普通的醫生也常常因為獲得了比較理想的項目資助,又發表了一些較有影響力的文章,而從普通醫生變成了專家。

而就醫院來說,人事職稱評定對個人科研成績的要求,科室管理目標責任制(包含每個科室年度需要完成的科研工作量),主診教授負責制(競聘主診教授需要考核科研工作,競聘上崗以后對每個治療小組也要進行年度考評,包含科研工作的考評)等,都將有力地促進此項工作。

臨床研究中的倫理學問題范文5

中醫藥學是指在中醫學基礎理論指導下研究防治疾病理論的專業學問。與其他國家的補充和替代醫學的處境不同的是,由于中醫藥學的使用在中國已經有超過二千年的歷史,形成了自身獨特的中華文化內涵,所以中醫藥學是中國醫療衛生系統的重要組成部分,是中國醫學發展的方向之一。

在中國,惡性腫瘤是最常見的慢性病,死亡率居各種死因的第一位。據《2003年中國衛生事業發展情況統計公報》顯示,2003年30個市和78個縣(縣級市)的死因統計中,城市居民和農村居民的第一位死因均為惡性腫瘤[1]。因此,惡性腫瘤的防治已成為世界醫學界所關注的重要課題。

近年來,惡性腫瘤的臨床與基礎研究取得了長足的進步,目前在中國臨床上形成了手術治療、放射治療、化學治療、生物療法、中醫藥治療等五大治療體系,使部分患者有了根治的希望[2]。其中中醫藥治療作為中國特色療法,通過半個世紀的努力,對近5 000種中藥和近500個復方進行抑瘤篩選和臨床驗證,目前較成功的研制了一批中成藥、天然藥的新制劑用于惡性腫瘤的臨床治療。觀察顯示,中醫藥與手術治療、放療、化療等現代醫學的方法相結合,能提高腫瘤治療的近期及遠期療效,可以防治腫瘤放、化療的毒副反應及術后腫瘤的復發或轉移,在惡性腫瘤的綜合治療中發揮著巨大的作用[3]。如楊氏等[4]在放療鼻咽癌的同時,配合以活血化瘀、清熱解毒、扶正培本為主要作用的中藥制劑口服,可有效地增強放療的作用,并能減輕放療的不良反應;高氏等[5]將腫瘤患者分為治療組(化療+扶正消瘤液)和對照組(化療),扶正消瘤液是由益氣、活血化瘀的黃芪、薏苡仁、紫草等組成,治療后治療組在近期療效、kps評分、體重變化、癌痛變化情況、癥狀改變情況、生存時間等方面都優于對照組,提高了患者的生存質量。

據世界衛生組織統計,目前在全世界有40億人使用中草藥治病,占世界總人口的80%。相關統計表明,目前在全球范圍內傳統藥物的市場已經超過1 000億美元,未來幾年將增至2 000億美元。然而,由于各種原因,我國的國際市場占有率僅為5%[6]。醫學倫理學的發展指出,一個好的治療方案不僅是基于醫生的經驗、最佳的證據,還有患者對自身治療方案的知情權與選擇權[7]。目前,國內有關惡性腫瘤患者實際選擇使用中醫藥療法的種類、頻率、原因等資料研究均缺乏。本次研究通過對西部國家級醫學中心的腫瘤病房住院患者的調查,希望了解惡性腫瘤患者選擇中醫藥療法的原因、采取的形式、選擇的頻率,為中醫藥如何介入腫瘤治療提供參考證據。

1 方法

本研究以人員訪視配合半開放式結構性問卷,于2009年3月15日-4月15日期間,調查本院腫瘤中心病房住院治療的腫瘤患者,在征求管床醫師及患者同意后進行訪視。問卷內容包括患者的一般人口學特征(性別、職業、年齡、文化程度等)、臨床診斷、生活費用來源、醫療費用來源、患病前后使用中醫藥的情況以及對中醫的認識,希望了解腫瘤患者使用中醫藥療法的原因、種類,并探討對可能影響患者在中醫藥使用及選擇上產生影響的某些因素。

資料以spss13.0統計軟件呈現數據,采用一般性的統計描述(頻數、百分比、均數等),或χ2檢驗分析,logistic回歸多因素分析方法。以p<0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

本次研究共調查210例患者,平均年齡54.48歲,其中最小年齡15歲,最大年齡82歲;肺癌63例(30.00%),鼻咽癌11例(5.24%),食道癌12例(5.71%),胃癌14例(6.67%),結直腸癌26例(12.38%),肝癌7例(3.33%),胰腺癌7例(3.33%),乳腺癌22例(10.48%),子宮卵巢癌5例(2.38%),膀胱癌1例(0.48%),淋巴癌12例(5.71%),腎癌2例(0.95%),陰囊腫瘤3例(1.43%)。調查者一般人口學特征分布情況見表1。

調查對象所患腫瘤發現途徑：身體持續不舒服到醫院檢查確診187例(89.05%),自我健康體檢發現23例(10.95%)。患病前曾有過中醫藥治療經歷者70例(33.33%),無中醫藥治療經歷者140例(66.67%)。使用中醫藥的時間6個月內15例(21.43%), 6個月以上29例(41.43%),無法記憶26例(37.14%)。

在明確疾病診斷后,66例有過使用中醫藥治療經歷,144例未曾使用。其所配合使用的中醫藥種類以中藥湯劑使用最多(100%),針灸其次(7.58%)。使用中醫藥的理由(可以多選)以自己相信中醫最多(68.18%),其次為醫護人員推薦(22.73%)。其所使用的中醫藥療法頻率以每日1次最多(77.27%),其余均根據病情臨時使用;使用中醫藥療法每月花費的平均費用500元(人民幣)以下43例,500～1 000元15例,1 500～2 000元2例,2 000元以上2例,不愿回答4例。在使用中醫藥后自感滿意程度,其中非常滿意8例,滿意20例,尚可30例,不滿意8例。具體情況見表2。表1 被調查者的一般人口學分布情況表2 確診后使用中醫藥療法種類、理由及使用頻率、每月平均費用、滿意度情況

比較癌癥確診前后與是否使用中醫藥療法之間有無明顯差異,結果發現癌癥確診前后使用中醫藥療法的患者相當,確診前采用過中醫藥療法的70例(33.33%),確診后采用中醫藥療法的66例(31.43%),經統計學處理,差異無統計學意義(χ2=0.097 9,p=0.75>0.05)。

以個人變項性別、教育程度、月收入、職業狀況等項目探討變項對患者確診癌癥前后對中醫藥療法采用的意愿、頻率是否有明顯差異,經多因素回歸統計分析,上述變項對癌癥患者是否采用中醫藥療法的意愿、頻率無明顯統計學上的意義(p>0.05)。

就患者對中醫藥認識的開放性問題回答,210位患者均給出了自己對中醫藥的認識,經過研究分析,提取其核心認識,發現患者對中醫藥認識主要集中在3個方面,其中不了解中醫藥的157例(74.75%),認為中醫藥是中國傳統醫學,可以治療慢性病,但可能對腫瘤治療不好的32例(15.24%),認為中醫藥根本不能治療疾病的21例(10.00%)。

3 討論

隨著對惡性腫瘤研究的深入,對其治療的認識也發生了轉變,提出了把惡性腫瘤當成“糖尿病”、“高血壓”等慢性病來對待,通過最大限度地提高機體抗病能力,盡可能地調理減少疾病負荷,以控制和減少腫瘤對機體的危害,保持患者長期良好的生活質量[8]。在本次被訪210例住院治療的惡性腫瘤患者中,在腫瘤確診前有70例有過中醫藥治療經歷,而確診后僅有66例曾采用過中醫藥治療來輔助現代醫學治療,與確診前比較,兩者使用中醫藥療法的比率沒有差異(p>0.05),這表明腫瘤患者對中醫藥服務的需求、利用水平較低,并且有進一步下降的趨勢。這與近期的一些關于中國農村居民慢性疾病中醫藥服務需求與利用的調查研究的結論相似[9]。但近期關于中國北京、廣州等城市的居民對中醫藥的需求與利用的調查研究結果提示,中醫藥的利用與需求呈良好的上升趨勢,并且文化水平與收入水平對中醫的理解更為深刻[10-11],這與本研究的發現有些不一致。本研究提示,患者個人的文化水平、收入情況等一般人口學特征對是否影響中醫藥的利用與需求無明顯相關性(p>0.05),這值得對其背后的原因作更進一步的探討。

在惡性腫瘤發現路徑方面,有187例患者是因身體持續不舒服發現異癥而就醫確診的,這種因異癥而就醫確診的比例較高。我們認為,這一方面說明患者對自我身體健康的關心程度較低,中醫治未病的宣傳尚未普及;另一方面由于異癥而使患者就醫,其首診多選擇現代醫學各科室,其聆聽到的疾病知識以現代醫學知識為主,從而可能導致其后續選擇中醫藥介入治療的可能性明顯下降。

在惡性腫瘤確診后,使用中醫藥療法的患者原因以自己相信中醫藥者最多,達68.18%,如果加上朋友推薦則達86.36%,醫生推薦僅為22.73%。我們認為,這顯示出中醫藥療法的使用仍偏向于經驗體會與口口相傳方式。盡管通過近年來不斷努力,現在有部分西醫開始接觸、了解并轉而介紹患者使用中醫藥輔助抗腫瘤治療,但這種比例還是較低。

惡性腫瘤確診患者使用中醫藥療法的時間及每月花費的平均費用以6個月以下、每日1次(77.27%)及500元人民幣左右(65.15%)占最多,而使用中醫藥后僅有42.42%感到非常滿意或滿意。這可能是惡性腫瘤患者對中醫藥療法的期望值隨著病程的進展及可能目標療效的不佳而逐漸下降,導致花費支出與現代醫學比較偏少,使用時間上較為短期,這在一定程度上提示我們,中醫藥療法在介入到為腫瘤患者服務的進程中應該找準介入點,明確治療目標定位。目前比較認同的中醫藥在腫瘤治療中的作用包括有中藥合并放化療可以起到減毒增效作用;對于腫瘤術后輔助中藥可減少腫瘤復發、轉移、延長生存;通過扶正培本中藥提高患者免疫功能,起到預防腫瘤復發和抑制腫瘤生長的作用等[12]。

確診后使用中醫藥療法的患者主要以傳統湯劑為主,其他諸如針灸、導引吐納、中醫飲食等方式使用極少,一定程度上反映出中醫藥療法在慢性病中尚不能提供更多的有效治療手段供患者選擇使用,中醫藥宣傳力度不夠,導致患者對了解中醫藥不足。這點從本次調查中對患者提出的“如何理解中醫”問題的回答中得到部分印證解釋,在這道開放性問題中,157例患者明確表示不了解中醫,不做評論;32例患者認為中醫是中國傳統醫學,有千年歷史,用草藥治病,無不良反應,可以治療一些慢性病但不能治療腫瘤;21例患者認為中醫是不科學的,無法說明疾病所以無法治療疾病,是心理安慰治療。

4 結論與建議

本研究通過對惡性腫瘤患者中醫藥治療服務需求調查,獲得了第一手數據,目前確診后的惡性腫瘤患者使用中醫藥療法水平較低,多通過患者的經驗選擇,醫生推薦不足。中醫藥療法運用主要集中在中藥湯劑方面,運用后患者對療效的滿意感不高,導致患者使用頻率低,支出費用遠低于西醫療法的費用。

在患者的醫療要求越來越高的情況下,如何圍繞“以患者為中心”,提供中醫藥特色醫療服務吸引患者,使中醫藥能更好為患者帶來利益是中醫藥工作者需要關注的。多樣化的宣傳、明確的治療目標、嚴格的臨床證據是中醫藥療法能更好的介入惡性腫瘤患者治療中的保證。

最后,由于本研究對象取于西部國家級區域大型綜合醫院的住院患者,且調查時間為橫斷性資料,故推論范圍有所限制。

致謝：感謝本院腫瘤中心易成教授、張洪教授對本次研究提供的幫助。

【參考文獻】

  　[1] 衛生部統計信息中心.2003年中國衛生事業發展情況統計公報[eb/ol]. ,2004-04-27.

[2] 曹遠東,孫新臣.腫瘤治療的演變和思考[j].醫學與哲學(人文社會醫學版),2009,30(3)：13-17.

[3] 周岱翰.中醫腫瘤學臨床研究現狀與評析[j].新中醫,2006,38(6)：4-6.

[4] 楊新華,鐘蘭俊,劉秀清,等.中藥減輕頭頸部腫瘤放療急性放射反應的臨床觀察[j].中國中西醫結合雜志,2003,23(8)：630-631.

[5] 高 鵬,許運明,茆俊卿,等.扶正消瘤液對腫瘤患者生活質量影響的臨床研究[j].現代腫瘤醫學,2003,11(4)：263-264.

[6] 賀長明.中醫藥文化復興起步——中藥行業持續增長可期[n].中銀國際,2008-08-27(20).

[7] 王秀利,黃雪薇,呂保祥,等.癌癥患者對治療決定的看法及對治療信息的需求[j].中國腫瘤,2003,12(4)：207-209.

[8] 朱道奇,周光華.腫瘤治療：以人為本,從“過度”到“和諧”[j].醫學與哲學(臨床決策論壇版),2007,28(10)：16-18.

[9] 張忠元,王子壽,肖 蕾,等.我國農村中醫藥服務現狀及研究進展[j].中國衛生事業管理,2008,25(8)：550-552.

[10] 謝陽谷.北京地區中醫醫療服務需求與利用研究[j].北京中醫, 2004,23(3)：135-138.

臨床研究中的倫理學問題范文6

【關鍵詞】妊娠;哺乳;生育;乳腺癌;治療

乳腺癌居女性惡性腫瘤發病率首位［1］。近年來的研究根據基因表達譜的種類，乳腺癌可分為5個分子亞型:管腔A(luminal－A)型、管腔B(luminal－B)型、人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor－2，HER－2)基因富集型、基底細胞樣(basal－like)型和低封閉蛋白(claudin－low)型［2］。這種分型方式是乳腺癌合理治療的重要依據，同時對臨床研究和預后判斷均具有重要作用。激素依賴性是乳腺癌的一個重要特征，但是患者的激素水平因年齡、絕經狀態、妊娠、哺乳等情況而不同，因此診斷和治療也因人而異［3］。最近還有研究關注產后乳腺組織退化作為一個重要因素促腫瘤生長的風險，另外，炎癥相關基因COX2、Stat3、固生蛋白C(tenascinC)的表達以及使用非甾體類抗炎藥抑制炎癥反應將對抗腫瘤的侵襲和遷移［4］。因此，乳腺組織的產后退化和分子亞型對于患者，尤其是絕經前期患者的預后判斷具有重要作用。既往研究表明，妊娠和哺乳與乳腺癌的發展具有雙向的交互作用;雖然低齡初產的足月妊娠具有較高的抵抗晚發型激素依賴性乳腺癌的作用，但是，對于經產婦，不論該腫瘤的類型是否是激素依賴性，每增加一次妊娠均會導致乳腺癌的風險升高［5］。本文將圍繞妊娠和哺乳等生育相關行為對于乳腺癌發生風險因素的重要相關問題進行綜述。

1初次足月妊娠與乳腺癌風險

早在20世紀70年代就有一項世界范圍的病例對照研究，認為初次足月妊娠的年齡低于20歲對于女性具有保護作用，其晚發型乳腺癌的發生風險可降低50%［6］;后來大量的臨床調查和薈萃分析研究均支持低齡初產的足月妊娠對于激素依賴性乳腺癌具有抵抗作用的結果，主要是激素受體陽性的小葉癌，并且是指發生在絕經以后的腫瘤［7］。有研究認為，乳腺細胞在第一次足月妊娠時發生增殖和分化的同時，發生DNA損傷的乳腺原始干細胞數量也隨之增多，這些損傷細胞在斷奶后乳腺組織細胞發生“程序性死亡”后也顯著減少，這一機制可以減少晚發型激素依賴性腫瘤的發生風險［8］。而且，這一保護效應僅適用于年輕婦女，因為低齡初次足月妊娠對乳腺癌的保護效應高于對腫瘤的促進效應。相反，35歲后生育第一胎的高齡女性患乳腺癌的風險較普通人群增加22%［6］。在一些發達國家，婦女初次妊娠年齡的推遲，顯著增加了絕經后激素依賴性腫瘤和產后短期內侵蝕性更強的腫瘤的發生風險［9］。可能是由于高齡女性本身患不明類型乳腺癌風險的基線水平較高，哺乳結束后的乳腺組織重塑期又再次增加了不明類型乳腺癌的風險。因此，雖然年輕女性多次連續妊娠有抵抗晚發型乳腺癌的風險，但是高齡多產則增加絕經后的癌癥風險［8］。另外，有研究顯示，月經初潮年齡過早與雌/孕激素受體陽性乳腺癌的風險相關，月經初潮與第一次分娩的時間間隔延長將導致雌/孕激素受體陽性乳腺癌的風險增加50%［10］。

2生育相關激素對乳腺癌的影響

人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)的分泌水平在早孕期顯著升高，并可以促使卵巢顆粒細胞形成妊娠黃體，后者分泌高水平的孕激素，調節早孕期的各項生理性改變，包括刺激乳腺發育使之成為一個具有完全功能的器官。來自人體的病例對照研究也發現年輕時使用hCG具有針對晚發型乳腺癌的保護作用［11］。初次足月妊娠的早孕期間血hCG水平較高的女性，在50歲后患乳腺癌的風險減小33%。然而，hCG的作用也具有兩面性，這些婦女在40歲以下或者分娩10年以內患乳腺癌的風險反而顯著增加［12］。有實驗證實:在乳腺上皮細胞培養體系中加入hCG將導致分化相關的基因表達改變，這些改變與妊娠后乳腺組織的改變相似;hCG治療可以對致癌物質引發的大鼠乳腺癌產生長時間的抑制效應［13］。孕激素需結合孕激素受體才能發揮生物學功能，而這一過程又是由雌激素結合并活化雌激素受體所介導。在早孕期，滋養細胞產生hCG的水平升高，導致妊娠黃體分泌孕激素增多;孕激素作用于雌、孕激素受體雙陽性的乳腺導管細胞，引起NF－kappaB配體(RANKL)的受體活化;而RANKL又能以旁分泌的方式作用于雌、孕激素受體陰性的乳腺上皮干細胞，通過活化NF－kappaB信號通路促進細胞增殖［14］。這種早孕期乳腺上皮干細胞中的生理性增殖現象也同樣存在于激素依賴性的乳腺原發癌細胞和轉移癌細胞中［15］。在乳腺癌細胞中，RANKL可以通過自分泌或NF－kappaB/RANKL通路發揮作用，而不需要孕激素參與。

3產次對乳腺癌的影響

一直以來，產次因素對于乳腺癌患病風險的影響都有爭議。有研究認為，分娩次數增加可以減少或延滯雌/孕激素對乳腺組織的周期性影響，對于雌/孕激素受體陽性甚至雌/孕激素受體陰性的腫瘤均具有重要的保護作用［16］。對于多次分娩特別是超過3胎或5胎的婦女，乳腺癌的風險均顯著減小［17］。但是有回顧性研究發現:經產的婦女診斷出乳腺癌的平均年齡為57.9歲，顯著早于未生育婦女的63.1歲;而且，患病的平均年齡將隨著產次的增加而下降，約有40%的3胎或以上的女性乳腺癌患者確診時的年齡小于50歲［18］。這些結果提示:產次因素在對晚發型(絕經后)乳腺癌具有保護效應的同時，對早發型(絕經前)的乳腺癌發病具有促進作用。也有報道顯示:在低于50歲的女性和絕經前女性中，乳腺癌的發病風險在產后開始逐漸升高并持續到產后第15年，然后開始逐漸下降，這種患病風險的升高對于第一次妊娠已達到甚至超過35歲的婦女尤為明顯［18］。這與一項研究的結果相吻合，即高齡初產與35到54歲之間患乳腺癌的風險增加具有相關性［19］。為進一步闡明這種產次相關的保護或危害效應的內在機制，有學者專門針對不同產次女性的乳腺組織進行功能學和形態學的廣泛研究，發現經產婦與初產婦相比，乳腺組織在基因表達信號和分化相關的染色質重塑方面均存在較大差異，具體分子機制尚待進一步研究探索［20］。

4哺乳后乳腺退化與乳腺癌風險

乳腺組織中終末導管－小葉單位(terminalductlobularunits，TDLUs)的數量和體積在年齡相關性的退化過程中均降低。但是，由于乳腺組織在斷奶后將為可能出現的下一次哺乳做準備，因此哺乳后的乳腺退化與老年性退化并不相同。哺乳后乳腺組織先經歷由Stat3通路介導的細胞死亡期，進而發展成急性炎癥反應期，最后進展為組織重塑期［21］。Stat3可以增加溶酶體膜的通透性，增加胞內游離狀態的溶酶體蛋白酶的含量。這些蛋白酶將溶解細胞膜結構導致細胞死亡，但不降解細胞核成分，這種細胞死亡類型與細胞凋亡和細胞壞死的過程具有一些異同點，因此，有學者提議將哺乳后乳腺組織退化這一特殊的生理學重塑過程歸為一個新的細胞程序性死亡類型［21］。退化的乳腺組織中有纖維狀的膠原聚積，從而激活了組織中乳腺癌細胞的遷移和轉移［18］。聚積的膠原能發揮細胞外基質的中介作用，在退化的乳腺組織中募集具有腫瘤促進作用的巨噬細胞亞型。有實驗證明，在退化晚期的乳腺組織中有巨噬細胞和肥大細胞浸潤，并且伴有慢性炎癥反應，該反應由金屬蛋白酶3組織抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases3，TIMP3)通過腫瘤壞死因子(tumournecrosisfactor，TNF)的表達進行調控［22］。固生蛋白C是一種胞外基質糖蛋白，通常在乳腺癌細胞中上調，其水平下調通常表現為對腫瘤侵襲和轉移非常重要的上皮間質轉化的抑制條件［20］。固生蛋白C可以抑制Stat5信號并激活WNT和NOTCH信號通路，它主要在率先發生轉移的腫瘤上高豐度表達，易化原發腫瘤細胞的遷移和轉移。非甾體類抗炎藥可以通過下調固生蛋白C的表達而抑制乳腺癌的進展。但是，在哺乳后退化的乳腺組織中也有大量的固生蛋白C表達和膠原纖維聚積，因而導致乳腺癌的風險增加［23］。另一方面，炎癥因子COX2不僅可以刺激乳腺組織本身，還可激活轉移的乳腺癌細胞［24］。因此，炎癥反應在乳腺癌的發病中也具有重要作用。非甾體類抗炎藥的使用可以抑制COX2的表達，減少膠原纖維的沉積，抑制腫瘤進展和轉移。哺乳后乳腺組織退化過程中這些獨有的特點使之成為乳腺癌的高危因素之一。

5母乳喂養與乳腺癌

與生殖行為相關的另一個重要的乳腺癌風險因素是母乳喂養。既往的研究認為，不論是絕經前還是絕經后的婦女，母乳喂養時間越長，發生乳腺癌的風險越低［18］。雌/孕激素對乳腺組織的周期性影響可以因母乳喂養時間的延長而推遲。以往認為這種產后激素環境對乳腺癌風險的影響僅限于雌/孕激素受體陽性的腫瘤，但后來發現這種保護效應同樣存在于雌/孕激素受體陰性的患者;相反，長時間的母乳喂養會減少絕經前患者的“三陰”性乳腺癌的風險，但不減少管腔型癌的風險［25］。由于既往很多研究所涉及的母乳喂養時間長度都是患者終身母乳喂養時間的總和，因此發病風險還與患者的妊娠次數有關，但喂養時間和產次的相關風險統計結果并非完全一致;對于多產婦女，每一次產后哺乳的時間長度也與乳腺癌的風險呈反比［18］。從妊娠到哺乳直到最后斷奶，乳腺組織的變化對于乳腺癌的風險具有兩面性:細胞死亡過程對于腫瘤具有抑制作用，但細胞增殖和組織重塑過程則具有促進作用。雖然目前尚沒有充分的證據闡明長時間母乳喂養對乳腺癌抵抗效應產生的原因，但現有的研究也提示:哺乳后逐步斷奶與乳腺組織退化時炎癥反應的程度減輕有密切的關系，可能是由于在逐步斷奶的患者乳腺組織中，同時存在泌乳活躍的和發生退化的小葉組織，并發生了TDLUs的逐步轉化。而且，乳腺組織局部有CD45陽性的急性反應性免疫細胞和CD68陽性的巨噬細胞浸潤［26］。

6生育行為對乳腺癌預后的影響

從生殖學和流行病學角度看，年輕女性發生乳腺癌的風險非常低。總體上講，婦女患乳腺癌的高危年齡應出現在40歲左右;其中激素依賴性腫瘤主要受到生育因素的影響，成為威脅婦女健康的主要風險時應接近或超過50歲。另一方面，初次足月妊娠對于乳腺癌的風險具有雙重影響，一旦發病，年齡因素就成為影響預后的重要因素。妊娠期或哺乳期的乳腺癌往往預后較差，很大程度上是由于診斷和治療上較為困難［27］。產后短期內發生的乳腺癌以及患者年齡小于35歲者預后更差。患者的存活率隨著患者最后一次生育和乳腺癌確診間的時間間隔的增加而升高［18］。由此可見，妊娠對于乳腺癌預后的影響具有兩面性。

7生殖相關的乳腺癌治療

鑒于hCG對于晚發型乳腺癌的保護效應，有學者提出在幼年時使用hCG，但由于hCG的安全性和倫理學問題，該設想未能進展到臨床試驗階段［11］。另外，有研究認為在開始斷奶的時候使用非甾體類抗炎藥會減少乳腺退化組織的炎癥反應，可以預防早發型乳腺癌。而且，由于非甾體類抗炎藥的使用范圍廣，并發癥和不良反應較為明確，因此其臨床試驗后的藥物評價所需時間較短。然而，這些藥物用于人類乳腺癌的預防尚處在理論階段或實驗階段。除了使用雌激素受體調節劑以外，并不推薦其他乳腺癌的預防性治療措施［18］。

8展望與小結