前言：尋找寫(xiě)作靈感？中文期刊網(wǎng)用心挑選的關(guān)于石杉?jí)A甲的化學(xué)合成研究探討，希望能為您的閱讀和創(chuàng)作帶來(lái)靈感，歡迎大家閱讀并分享。

一、通過(guò)連續(xù)Michael加成和aldol反應(yīng)構(gòu)建三碳橋環(huán)骨架

1989年，嵇汝運(yùn)等人[5]以Michael-Aldol串聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟首次完成石杉?jí)A甲的全合成(Scheme1)。他們以乙酰乙酸乙酯為起始原料，用已知的方法合成了化合物3，進(jìn)而在此基礎(chǔ)上合成了中間體2-甲氧基-6-羰基-7,8-二氫-5-喹啉羧酸酯7，然后在堿性條件下與異戊烯醛發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)得到三碳橋環(huán)化合物8。隨后甲磺酸酯化，再消除形成環(huán)內(nèi)雙鍵化合物10，然而這一步消除反應(yīng)的收率比較低，僅為30%。隨后再經(jīng)Wittig反應(yīng)構(gòu)筑環(huán)外雙鍵，但所形成雙鍵的構(gòu)型大部分為非理想的順式。最后經(jīng)Curtius重排和去保護(hù)完成外消旋化石杉?jí)A甲的全合成。此路線中有多步反應(yīng)涉及立體性問(wèn)題因而總產(chǎn)率不到1%。同年，Kozikowski等[6]亦報(bào)道了外消旋石杉?jí)A甲的全合成(Scheme2)。他們用不同的方法合成了化合物7，隨后經(jīng)類似的轉(zhuǎn)化完成了合成。但在他們的合成路線中，通過(guò)PhSH/AIBN自由基雙鍵順?lè)崔D(zhuǎn)化解決了嵇汝運(yùn)合成路線中雙鍵構(gòu)型問(wèn)題，使化合物14(E/Z=10:90)轉(zhuǎn)化為15(E/Z=95:5)。

關(guān)于中間體7，除了Scheme1和2合成的途徑外，還有幾種不同的合成方法，詳述參見(jiàn)以往的綜述。天然石杉?jí)A甲的活性是其對(duì)映體活性的38倍[3a]，且消旋石杉?jí)A甲難以拆分或拆分效率低，因而合成具有光學(xué)活性的石杉?jí)A甲具有重要意義。1991年，Kozikowski等人[7]提出立體選擇性合成石杉?jí)A甲的關(guān)鍵是在手性輔助劑(-)-8-苯基薄荷醇衍生物存在的條件下進(jìn)行的不對(duì)稱Michael和Aldol成環(huán)反應(yīng)，其ee值可以達(dá)到80%(Table1)。但這種手性輔助試劑需要化學(xué)計(jì)量且比較昂貴。1995年，陳衛(wèi)平等[8]人以10mol%奎寧堿進(jìn)行催化橋環(huán)產(chǎn)物的合成，轉(zhuǎn)化為10后，經(jīng)重結(jié)晶ee值可達(dá)到65%。隨后他們完成了光學(xué)活性石杉?jí)A甲的合成。為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的立體選擇性，Terashima[9]在大量篩選之后發(fā)現(xiàn)1當(dāng)量的(-)-辛可尼丁能夠催化串聯(lián)反應(yīng)生成8，產(chǎn)率為43%，轉(zhuǎn)化為10后，ee值達(dá)到64%，重結(jié)晶后能達(dá)到99%ee值，但10的產(chǎn)率僅為37%。2003年，馬大為課題組[10]把胍類催化劑引入到石杉?jí)A甲的不對(duì)稱合成中，他們發(fā)現(xiàn)20mol%胍類催化劑能使手性酯（由β-酮酯與benzyl(s)-lactate交換形成）與甲基丙烯醛進(jìn)行不對(duì)稱的Michael-aldol反應(yīng)，產(chǎn)率為92%，轉(zhuǎn)化為10后,其ee值達(dá)到73。2%。2012年，姚祝軍課題組[11]發(fā)現(xiàn)在10mol%金雞納堿衍生物催化下，在克級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)中獲得橋環(huán)產(chǎn)物10，其ee值達(dá)到95%(Table1)。

二、鈀催化的雙烯丙基取代反應(yīng)構(gòu)建三碳橋環(huán)化合物

1993年，Kozikowski小組[12]將鈀催化構(gòu)建雙環(huán)[3。3。1]環(huán)辛烷類橋環(huán)產(chǎn)物的方法[13]應(yīng)用到外消旋石杉?jí)A甲的全合成中（Scheme3），他們以β-酮酯7為底物，在醋酸鈀催化下與2-亞甲基丙二醇醋酸酯進(jìn)行烯丙基取代反應(yīng)，以92%的產(chǎn)率得到關(guān)鍵中間體三碳橋環(huán)化合物16。

1997年，Terashima小組[9,14]報(bào)道了鈀催化7的不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)。他們通過(guò)一系列篩選發(fā)現(xiàn)含二茂鐵的手性磷配體17(Figure1)可以92%的產(chǎn)率得到環(huán)化產(chǎn)物，然后在三氟甲磺酸作用下轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)物10，ee值為64%，多次重結(jié)晶后達(dá)99%，但收率僅為37%。

1998年，白東魯小組[15]也報(bào)道了β-酮酯7在鈀催化下不對(duì)稱的雙環(huán)化反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)含二茂鐵的手性磷配體18(Figure1)能使環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物16的ee值達(dá)到52。1%，但產(chǎn)率僅為49%。隨后，他們報(bào)道[16]了一種新的含二茂鐵的手性磷配體19(Figure1)，能使環(huán)化產(chǎn)物16的ee值達(dá)到90。3%，同時(shí)產(chǎn)率也提高到82。0%，最終以40%的總產(chǎn)率完成了從β-酮酯7到手性石杉?jí)A甲的合成。

2000年，Langlois報(bào)道[17]了鈀催化的手性β-酮酯烯丙基化反應(yīng)。(-)-2-苯基環(huán)己醇與β-酮酯7發(fā)生酯交換后，在四甲基胍和Pd(PPh3)4存在下，以92%ee值和75%產(chǎn)率獲得雙環(huán)化產(chǎn)物21(Scheme4)。值得一提的是，他們發(fā)現(xiàn)化合物22環(huán)外雙鍵轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)雙鍵以及C13-C14雙鍵順?lè)串悩?gòu)轉(zhuǎn)化可以在一鍋內(nèi)通過(guò)三氟甲磺酸處理完成，實(shí)現(xiàn)高度區(qū)域和立體選擇性，而不必采用自由基反應(yīng)促使雙鍵順?lè)串悩?gòu)化。

2012年，由英國(guó)、印度、美國(guó)和瑞士等國(guó)眾多科學(xué)家組成的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一條石杉?jí)A甲合成工藝[18](Scheme5)。他們選擇了由Kozikowski小組在1993年報(bào)道的合成路線作為研究對(duì)象，同時(shí)采用Terashima和Qian路線中的一些優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)對(duì)每一步反應(yīng)條件的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了百克級(jí)石杉?jí)A甲的合成，整個(gè)合成路線用了九次純化處理但無(wú)需柱層析，為工業(yè)化生產(chǎn)石杉?jí)A甲打下了良好的基礎(chǔ)。在合成三碳橋環(huán)骨架的關(guān)鍵步驟中，研究人員篩選了三十多個(gè)磷配體，發(fā)現(xiàn)了最優(yōu)配體TaniaphosligandSL-T002-1，同時(shí)他們對(duì)反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑和濃度進(jìn)行了考察，最終以73%的產(chǎn)率和99%ee值得到關(guān)鍵中間體16。盡管該工藝方案適合規(guī)?；a(chǎn)，但卻存在一些美中不足之處。其一，總產(chǎn)率不高，根據(jù)報(bào)道的數(shù)據(jù)計(jì)算總產(chǎn)率僅為3。2%。其二，催化劑配體非常昂貴，由于無(wú)商業(yè)化銷售，因而需要定制合成。其三，雙鍵順?lè)醋杂苫D(zhuǎn)化中，由于大量使用苯硫酚(8。7eq。)，使實(shí)驗(yàn)室味道難聞。其四，大量疊氮化合物DPPA的使用，使工業(yè)化生產(chǎn)存在一定的危險(xiǎn)性。

三、通過(guò)分子內(nèi)的Heck反應(yīng)構(gòu)建三碳橋環(huán)骨架

2000年、2003年和2007年，Mann小組連續(xù)三次[19]報(bào)道了利用Heck反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟進(jìn)行石杉?jí)A甲的合成研究，他們通過(guò)分子內(nèi)Heck反應(yīng)區(qū)域選擇性構(gòu)筑了橋環(huán)骨架，并首次完成了石杉?jí)A甲的匯聚的形式合成(Scheme6)。他們以2-環(huán)己烯酮29為原料，首先通過(guò)Baylis-Hillmann反應(yīng)進(jìn)行羥甲基化，隨后TBS保護(hù)得到30，然后與片斷31進(jìn)行對(duì)接得到化合物32?；衔?2在Luche條件下還原羰基得到化合物33（syn/cis=92/8,未分離），隨后在鈀試劑催化下發(fā)生Heck反應(yīng)，得到相應(yīng)構(gòu)型的產(chǎn)物34和35。35再經(jīng)過(guò)一系列的轉(zhuǎn)化得到中間體10，最終合成了石杉?jí)A甲的消旋體。此合成路線雖為匯聚合成，但線性步驟長(zhǎng)達(dá)19步，因此合成效率比較低下，不易大量制備。

2012年,孫炳峰和林國(guó)強(qiáng)小組[20]報(bào)道了一條高效的全合成工作，其中一個(gè)關(guān)鍵反應(yīng)也是通過(guò)Heck反應(yīng)構(gòu)建三環(huán)骨架(Scheme7)。他們以市場(chǎng)上便宜易得的（R）-胡薄荷酮39為原料，通過(guò)烯醇三氟甲磺酸酯化、臭氧氧化及Buchwald-Hartwig氨基化三步反應(yīng)得到重要中間體41，隨后與另一片段42對(duì)接得到羰基化產(chǎn)物43,然而在利用Heck反應(yīng)構(gòu)建三碳橋環(huán)時(shí)，羰基化合物43未能得到理想的環(huán)化產(chǎn)物，并且化合物44及其多種含不同保護(hù)基的衍生物也未能合成目標(biāo)環(huán)化產(chǎn)物。最終，他們發(fā)現(xiàn)化合物41中的羰基還原為羥基后，α-羥基和β-羥基混合物在Heck反應(yīng)條件下順利地給出了三碳橋環(huán)產(chǎn)物，經(jīng)氧化后得到關(guān)鍵中間體45。雖然Wittig反應(yīng)和Julia烯烴化反應(yīng)未能引入環(huán)外雙鍵，但隨后他們發(fā)現(xiàn)在無(wú)堿條件下，SOCl2能有效地將羥基轉(zhuǎn)化為烯鍵同時(shí)脫除了Boc保護(hù)基。最終，在溴化氫水溶液中，化合物46脫去甲基并使雙鍵遷移得到石杉?jí)A甲。此路線共10步合成步驟，總收率達(dá)到17%。相對(duì)以往路線，有了很大改進(jìn)。

四、通過(guò)分子內(nèi)羰基α位烷基化實(shí)現(xiàn)三碳橋環(huán)骨架的構(gòu)筑

1998年，Mann小組[21]探索了分子內(nèi)羰基烷基化反應(yīng)在合成石杉?jí)A甲骨架中的應(yīng)用(Scheme8)。他們首先將化合物47制成銅鋰化合物48，隨后與烯酮化合物49進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)80%。經(jīng)過(guò)脫保護(hù)、溴化及氧化得到52，再在低溫下以LDA處理，但最終得到的產(chǎn)物是吡喃并吡啶酮54，而未能得到合成石杉?jí)A甲的關(guān)鍵中間體53。

2001年，Kozikowski[22]成功地通過(guò)羰基α位芳基化構(gòu)建了石杉?jí)A甲橋環(huán)骨架(Scheme9)?；衔?5經(jīng)2當(dāng)量LDA處理形成雙負(fù)離子，進(jìn)而與化合物56發(fā)生羰基α位芳基化得到化合物57，然后再經(jīng)過(guò)LDA處理發(fā)生SNAr型取代反應(yīng)或在三苯基磷氯化鈀催化下發(fā)生分子內(nèi)芳基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)得到石杉?jí)A甲核心骨架化合物58。他們還發(fā)現(xiàn)在更多強(qiáng)堿例如3~4當(dāng)量四甲基哌啶鋰處理下，化合物55與56可以一鍋反應(yīng)的方式直接得到化合物58。最后經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)完成石杉?jí)A甲的合成。此種橋環(huán)合成的途徑僅在專利中描述，未見(jiàn)公開(kāi)文獻(xiàn)提及，因而反應(yīng)的真實(shí)性有待實(shí)踐檢驗(yàn)。

2011年，Herzon小組[23]以類似的步驟通過(guò)7步反應(yīng)完成了石杉?jí)A甲的合成(Scheme10)。他們以化合物59和42作為原料，經(jīng)過(guò)串聯(lián)的共軛加成和烯醇烷基化得到化合物60，隨后在動(dòng)力學(xué)條件控制下，在羰基α位引入腈基得到化合物61。從化合物61到62形成三碳橋環(huán)骨架是合成的關(guān)鍵步驟，作者分別對(duì)幾種催化劑和堿進(jìn)行了比較最終確定了Pd(Pt-Bu)3/NaOt-Bu體系，以幾乎定量的產(chǎn)率得到關(guān)鍵中間體62。他們發(fā)現(xiàn)引入雙鍵的的Wittig反應(yīng)需要在濃度為0。01M下才能較好地實(shí)現(xiàn)雙鍵E:Z（5:1）比值。隨后通過(guò)氧化去除硅基引入羥基，在Burgess試劑作用下失去一分子水產(chǎn)生環(huán)內(nèi)雙鍵。然而他們?cè)谒馇杌鶗r(shí)遇到了困難，由于空間位阻的因素，作者探索了一系列條件后最終發(fā)現(xiàn)金屬鉑化合物65能夠有效地將氰基轉(zhuǎn)換為酰胺，接著以高價(jià)碘試劑PIFA氧化并通過(guò)Hoffmann重排引入氨基，脫除甲醚得到石杉?jí)A甲。整條路線僅需三個(gè)柱層析純化步驟，總產(chǎn)率為35~45%。相比以往其它路線，該路線可以實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室克級(jí)規(guī)模合成石杉?jí)A甲。然而本路線也存在一些不足之處，使其難以成為工業(yè)化路徑。其一，催化劑Pd(Pt-Bu)3和鉑試劑65都是非常昂貴的試劑，它們的使用大大提高了成本。其二，原子經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題，二甲基苯基硅保護(hù)基的引入和脫除及Wittig反應(yīng)中產(chǎn)生大量的三苯氧磷都不經(jīng)濟(jì)。其三，原料化合物59[24]和42均需要多步合成，因而并不顯得簡(jiǎn)潔。其四，Wittig反應(yīng)中，雙鍵E:Z比例需在較稀的反應(yīng)濃度下(0。01M)才能達(dá)到較好結(jié)果。由于較多Z型副產(chǎn)物的存在，最終產(chǎn)物的純化比較困難。

五、通過(guò)自由基反應(yīng)構(gòu)建石杉?jí)A甲的三碳橋環(huán)核心骨架

2002年，Yang小組[25]報(bào)道了一種構(gòu)建石杉?jí)A甲橋環(huán)骨架的新途徑(Scheme11)。他們利用前人報(bào)道過(guò)的三價(jià)錳試劑調(diào)控的氧化自由基偶聯(lián)的方法[26]，成功實(shí)現(xiàn)了化合物67到石杉?jí)A甲關(guān)鍵中間體10的轉(zhuǎn)化，但該反應(yīng)的區(qū)域選擇性并不理想，環(huán)外雙鍵化合物16成為主要產(chǎn)物。所幸化合物16在三氟甲磺酸處理下可以很容易地轉(zhuǎn)化為化合物10。

2006年，Caprio小組[27]報(bào)道了另外一種通過(guò)自由基環(huán)合構(gòu)建石杉?jí)A甲橋環(huán)骨架的方法(Scheme12)。他們通過(guò)兩種途徑合成了中間體70。他們首先用化合物47與3-環(huán)己烯-1-酮發(fā)生類似Alder反應(yīng)，一步獲得化合物70，但產(chǎn)率僅為9%。改用烯烴復(fù)分解閉環(huán)反應(yīng)經(jīng)多步操作可以較好的產(chǎn)率得到化合物70。化合物70的吡啶芐位以強(qiáng)堿去質(zhì)子后與苯基氯化硒反應(yīng)得到化合物71。化合物71在自由基條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合以中等產(chǎn)率得到關(guān)鍵中間體72，但該反應(yīng)生成較多的副產(chǎn)物70使該方法的實(shí)用性大大降低。隨后，Caprio小組[28]優(yōu)化了這一方法。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)化合物71中羥基被TES保護(hù)后，可以大幅度地提高環(huán)化反應(yīng)的產(chǎn)率，其產(chǎn)率可達(dá)73%（化合物72中羥基被TES保護(hù)）。在另外一條合成途徑中(Scheme13)，他們以化合物73為原料，通過(guò)甲酰化，苯硒取代，Wittig反應(yīng)和Diels-Alder反應(yīng)及還原等多步反應(yīng)得到化合物79。然后環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物80，但該自由基環(huán)合反應(yīng)的產(chǎn)率僅為29%。另外從化合物74合成硒化物75的產(chǎn)率也非常低，三步反應(yīng)的總產(chǎn)率只有27%。

六、通過(guò)烯烴-正離子環(huán)化（cation-olefincyclization）構(gòu)建三碳橋環(huán)骨架

2009年，F(xiàn)ukuyama小組[29]報(bào)道了一種新的手性合成石杉?jí)A甲的途徑，其關(guān)鍵步驟為酸誘導(dǎo)的烯烴離子化成環(huán)反應(yīng)構(gòu)建三碳橋環(huán)(Scheme14)。他們以外消旋酸酐82作為起始原料，在奎寧的誘導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)去對(duì)稱化得到高光學(xué)純度（93%ee）的酸83，催化氫化得到內(nèi)酯化合物84。在2當(dāng)量強(qiáng)堿KHMDS存在下打開(kāi)呋喃環(huán)，同時(shí)與甲基烯丙基溴反應(yīng)實(shí)現(xiàn)區(qū)域立體選擇性的烷基化而得到高烯丙醇化合物86。三乙氧基氧化釩催化環(huán)氧化及Swern氧化給出不飽和烯酮88?；衔?8在三氟甲磺酸催化下通過(guò)烯烴對(duì)烯酮的加成構(gòu)建了三碳橋環(huán)骨架89，產(chǎn)率61%。隨后經(jīng)一系列反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了2-甲氧基吡啶部分的合成得到化合物96。96在轉(zhuǎn)化為烯丙基氯化物97后，采用三乙基硼氫化鋰還原及TMSI脫甲基實(shí)現(xiàn)了石杉?jí)A甲的合成。此合成路線包含了23步反應(yīng)，最終以1。8%的總產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

七、通過(guò)分子內(nèi)的Aza-Prins反應(yīng)構(gòu)建三碳橋環(huán)骨架

2013年，美國(guó)White小組[30]報(bào)道了一條新穎的合成路線(Scheme15)，其特色在于兩次用到環(huán)丁烷裂解反應(yīng)。他們首先利用反Aldol裂解反應(yīng)使中間體105開(kāi)環(huán)再氧化形成吡啶酮環(huán)，然后用中間體異丙烯基環(huán)丁烷113進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，即其在酸性條件下形成亞胺，再發(fā)生分子內(nèi)氮雜Prins反應(yīng)同時(shí)伴隨環(huán)丁基甲基陽(yáng)離子誘發(fā)的定向裂解反應(yīng)高效地給出三碳橋環(huán)骨架28。然而與其它合成路線相比，該合成途徑長(zhǎng)達(dá)23步，并且有兩步反應(yīng)產(chǎn)率低于40%，因而在大量制備時(shí)沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。

八、結(jié)論與展望

石杉?jí)A甲作為治療老年性癡呆的藥物，其天然提取物在世界市場(chǎng)上的交易價(jià)格為每公斤五十萬(wàn)美元，是黃金價(jià)格的數(shù)倍，因此石杉?jí)A甲又被稱為“千金腦”。目前，石杉?jí)A甲作為保健食品在美國(guó)銷售，在中國(guó)作為藥物（商品名哈伯因）使用，同時(shí)進(jìn)一步的臨床研究也需要大量的石杉?jí)A甲。然而由于其在植物中含量有限，存在形式多樣，同時(shí)還伴有一些成分復(fù)雜結(jié)構(gòu)類似的共生物堿，僅依靠從植物中提取，實(shí)乃“杯水車(chē)薪”。所以二十多年來(lái)，石杉?jí)A甲的合成研究一直是有機(jī)合成化學(xué)家和藥物學(xué)家的熱點(diǎn)課題。其合成從初始階段的消旋體合成發(fā)展到手性合成，反應(yīng)步驟逐步減少，立體選擇性和總收率不斷提高。然而，綜觀目前為止所報(bào)道的各種合成方法，均具有一定的局限性，很難以較低成本大量得到高光學(xué)活性的石杉?jí)A甲。因而，尋找一種更加簡(jiǎn)短、高效、實(shí)用的合成途徑今后依然會(huì)是化學(xué)家和藥物學(xué)家追逐的熱點(diǎn)。

本文作者：鄭書(shū)巖 郁春輝 沈征武 單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 巴塞利亞藥業(yè)中國(guó)有限公司