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陰道感染性疾病是常見的婦科疾病，根據(jù)病因可分為十余種，其中以細菌性陰道病、外陰陰道假絲酵母菌病、滴蟲性陰道炎、需氧菌性陰道炎、萎縮性陰道炎最為常見。隨著對陰道炎癥認識的深入，混合感染逐步引起人們的重視。陰道混合感染是由兩種或兩種以上病原體引起的陰道感染，病原體都可造成異常的局部環(huán)境而引起相應的癥狀和體征，并且都需要治療以完全根治急性的癥狀和體征。混合性感染的診治均較單一陰道炎癥困難。若混合感染未得到及時診治，易導致感染反復發(fā)作和治療失敗。因此，對陰道混合感染的全面認識，有助于陰道炎癥正確診斷和合理治療，對防止混合感染的復發(fā)及再發(fā)有重要意義。本文現(xiàn)就陰道混合感染的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、診斷和治療做一闡述。   1陰道混合感染發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)   1．1陰道混合感染的發(fā)病率和類型   關于陰道混合感染的發(fā)病率和類型，文獻報道不一。除了與作者觀察的病原體種類不盡相同有關外，還與下列因素有關:不同地區(qū)、種族人群中病原體的暴露率不同，且不同患者對同一癥狀的認識存在較大差異;不同研究單位實驗技術、設備、研究人員的水平存在一定的差異;陰道混合感染的診斷目前缺乏統(tǒng)一明確的標準，一些陰道炎因不符合現(xiàn)有的任何診斷標準而無法歸類;部分臨床醫(yī)生缺乏對混合感染的認識，僅憑臨床經驗決定做某種病原體的檢查，常常導致混合感染的病原體遺漏。綜合文獻報道，陰道混合感染占陰道炎癥的20%～50%。常見類型為細菌性陰道病(BV)+外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)、VVC+需氧菌性陰道炎(AV)、BV+陰道滴蟲病(TV)、BV+AV、TV+AV等。Cepicky等［1］為評估外陰陰道混合感染和混雜感染的發(fā)病率以及硝夫太爾制霉菌素陰道片的治療效果，對捷克布拉格LEVRET婦科門診70例主訴白帶異味或外陰瘙癢的患者進行臨床評估及革蘭染色和Giemsa染色鏡檢，篩查常見的陰道炎，包括VVC、BV、溶胞性陰道病(CV)、AV等。該研究發(fā)現(xiàn)混合感染占30%，最常見的組合為VVC合并AV(13/70，18．6%)，其次為VVC合并BV(4/70，5.7%)，11例患者不符合任何診斷標準，作者稱之為混雜感染，占15．7%。該研究表明VVC容易發(fā)生混合感染。?zyurt等［2］報道，74例經鏡檢或分泌物培養(yǎng)診斷的陰道炎中，混合感染為56．8%(42/74)。BV高達70．3%(52/74)，BV混合感染為80．8%(42/52)。BV+TV、BV+VVC、BV+VVC+TV感染率依次為37．8%(28/74)、14．9%(11/74)、4．1%(3/74)，該報道表明BV是最常見的陰道炎，且易于合并其他陰道炎癥，最常見類型是BV+TV，其次是BV+VVC、BV+VVC+TV。陳素文等［3］報道，在240例陰道炎患者中混合感染占40．83%(98/240)。衣原體(CT)、支原體、VVC、BV的混合感染率分別為72%(36/50)、70．83%(68/96)、53．85%(42/78)、53．12%(68/128)。TV有6例，其中2例為混合感染。該研究提示CT的混合感染率最高;支原體、VVC、CT、TV等均易與BV發(fā)生混合感染。范愛萍等［4］報道，在516例陰道炎中，混合感染率為23．06%(119/516)。TV占8．14%(42/516)，TV混合感染為73．81%(31/42);AV占14．73%(76/516)，AV混合感染為57．89%(44/76);VVC占36．63%(189/516)，VVC混合感染為37．04%(70/189);BV占61．63%(318/516)，BV混合感染為29．56%(94/318)。在4種常見的陰道炎中，TV的混合感染率最高，其次是AV、VVC、BV。林懷憲等［5］對2009年11月至2010年2月北京大學第一醫(yī)院婦科門診就診的246例陰道炎患者的陰道分泌物進行革蘭染色涂片鏡檢發(fā)現(xiàn):混合感染占41．9%(103/246);AV最常與其他類型合并感染。混合感染以BV+AV最常見(55．3%，57/103)，其次為VVC+AV(24．3%，25/103)、TV+AV(14．6%，15/103)、VVC+BV+AV(4．9%，5/103)，AV+單純皰疹病毒(HSV)感染占1．0%(1/103)。以上兩研究均表明AV混合感染以BV+AV最常見，其次為VVC+AV和TV+AV。   1．2陰道混合感染的臨床表現(xiàn)   關于陰道混合感染的臨床表現(xiàn)，國內外報道也不盡相同。Mardh等［6］分析表明，混合感染一般比相應的單純感染導致的癥狀和體征更多。例如:CT+BV比單純的BV或CT感染發(fā)生宮頸黏膜異位易出血的頻率更高，占83%。研究提示:CT+VVC比單純CT感染更容易出現(xiàn)灰白勻質(P=0．02)或白色干酪樣分泌物(P=0．04)。CT+BV比單純CT感染患者更容易主訴異常陰道分泌物(P=0．04)，也更常出現(xiàn)異常陰道分泌物(P=0．0001)和灰白均質分泌物(P=0)的體征。生殖道疣+VVC比單純VVC更容易發(fā)生排尿困難(P=0．01)、腹痛(P=0．007)和下腹痛(P=0．001)。林懷憲等［5］的研究表明混合感染患者發(fā)生陰道灼痛增加，清潔度Ⅲ度、pH值偏高，乳桿菌減少等，與單一感染比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。然而，陳素文等［3］對240例陰道炎的分析表明:單純感染組有無臨床癥狀情況與混合感染組差異無統(tǒng)計學意義(P=0．206);單純感染各組間有無臨床癥狀情況差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．01)，以衣原體臨床最具隱匿性;認為癥狀的有無與是否為混合感染無關，而與病原體的種類有關。   2陰道混合感染的診斷   混合感染的臨床表現(xiàn)不特異，可以無明顯的癥狀和體征，可以呈現(xiàn)某一種病原體感染的臨床表現(xiàn)，也可以出現(xiàn)多種病原體感染的臨床表現(xiàn)。若臨床醫(yī)生僅憑經驗決定做某種病原體的篩查，常導致混合感染的病原體遺漏。CT、TV等常見性傳播疾病的混合感染率很高，臨床檢查時應特別注意有無混合感染。常規(guī)行陰道微生態(tài)檢查是發(fā)現(xiàn)混合感染的重要手段［5］。結合陰道分泌物性狀、pH值、胺試驗，通過分泌物濕片鏡檢查找線索細胞、滴蟲、菌絲、芽孢及孢子，進行WBC計數(shù)和AV評分，可同時對BV、TV、VVC及AV做出診斷。對陰道分泌物進行革蘭染色，采用Nugent評分法可診斷BV，并通過描述陰道菌群的密集度、多樣性、優(yōu)勢菌、機體炎性反應和原因菌等形態(tài)學指標，結合陰道pH值、過氧化氫、白細胞酯酶等功能性指標，對陰道微生態(tài)進行全面評價，系統(tǒng)地掌握陰道微生態(tài)狀況，做出準確全面的診斷。   3陰道混合感染的治療   對于陰道混合感染，目前國內外尚無統(tǒng)一的診療規(guī)范。混合感染具有治療時間長、易復發(fā)等特點。目前主張聯(lián)合用藥覆蓋所有病原體，減少相關的異常菌群，避免其對乳桿菌生長產生抑制，重建陰道微生態(tài)平衡。#p#分頁標題#e#   3．1抗生素聯(lián)合治療   混合感染具有抗生素治療時間長，治療后易復發(fā)等特點。陳素文等［3］曾報道:單純感染1個月的轉陰率76%(108/142)，遠大于混合感染的10%(10/98)，混合感染的轉陰時間主要集中在2個月(48%，48/98)和3個月(26%，26/98);混合感染復發(fā)率為8%(8/98)，遠大于單純組的1%(2/142)，其中以支原體復發(fā)率最高。由于混合感染的復雜性，在治療過程中的易復發(fā)性，單純應用一種藥物很難獲得良好療效，目前多主張聯(lián)合用藥以覆蓋所有病原體。墨西哥國家圍生醫(yī)學研究所感染免疫科選取自2003年8月至2004年7月經鹽水濕片、Amsel標準和分泌物培養(yǎng)診斷的VVC、BV、TV兩兩混合感染患者60例，隨機分為A組和B組，各30例。A組每次給予氟康唑(150mg)和替硝唑(2g)聯(lián)合制劑口服，1次1粒，每日2次，共1d;B組每次給予塞克硝唑(166．66mg)和伊曲康唑(33．3mg)口服，1次各1粒，每日2次，共3d。對兩組進行評估后發(fā)現(xiàn)A組微生物學和臨床治愈率為86．6%，B組為82．1%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0．43)。結果提示氟康唑加替硝唑一日療法由于可保證患者的依從性，成為陰道常見混合感染的良好替代治療［7］。巴西一項多中心前瞻性三期臨床研究顯示，92例陰道炎患者中VVC占29．3%，BV占17．3%，TV占1．08%，病因不明和(或)混合感染占34．7%，16例(17．3%)患者因資料缺乏而未能建立臨床診斷。其中，參與藥物有效性統(tǒng)計分析的患者73例(包括單純感染和混合感染)，對其應用含750mg甲硝唑和200mg硝酸咪康唑的聯(lián)合制劑，陰道填塞，每日1次，連用7d，臨床治愈率達87．7%，經顯微鏡檢和真菌培養(yǎng)治愈率分別為81．8%和73．9%［8］。根據(jù)Amsel標準，BV治愈率達75%。但有研究報道:抗菌藥物的應用可干擾宿主和微生物之間的生態(tài)平衡。干擾程度受抗菌譜、藥物劑量、給藥途徑、藥代學和藥效學、藥物體內失活等的影響。口服藥物如果吸收不完全可干擾腸道菌群，影響腸道、陰道黏膜分泌抗菌物質，結果耐藥微生物群大量增長［9］。Kazhina等［10］對健康婦女和應用抗生素前后的盆腔炎性疾病婦女的陰道微生物成分進行的研究表明，應用抗生素后陰道微生物種類減少，大腸埃希菌比例增加，出現(xiàn)金黃色葡萄球菌，乳桿菌數(shù)目減少。因此，抗菌藥物在抑制病原微生物的同時，也殺滅了陰道正常優(yōu)勢菌群，導致陰道微生態(tài)失衡，耐藥微生物和條件致病菌趁機繁殖，從而可導致陰道炎的復發(fā)。總之，聯(lián)合應用抗生素，雖然可以提高混合感染治療的有效率，卻無法根本解決復發(fā)的問題。對于混合感染，還要注意及時恢復陰道優(yōu)勢菌群，重建陰道微生態(tài)平衡，以減少復發(fā)及再發(fā)。   3．2陰道微生態(tài)修復   陰道微生態(tài)體系由陰道內的微生物菌群，機體的內分泌調節(jié)功能和解剖結構共同組成。正常狀態(tài)下，陰道內存在著多種微生物，宿主與菌群之間以及菌群與菌群之間相互依賴、相互制約，維持著一種協(xié)調、平衡的狀態(tài)。乳桿菌作為優(yōu)勢菌，在維持陰道微生態(tài)平衡中起了關鍵作用。陰道炎常伴有陰道微生態(tài)失衡。肖冰冰等［11］對6982例因不同陰道炎而就診的婦科門診患者的陰道微生態(tài)狀況進行調查發(fā)現(xiàn)，陰道微生態(tài)失調占89．26%(6232/6982)，其中包括目前能夠明確診斷的BV、VVC以及BV合并VVC。   修復建立以乳桿菌為優(yōu)勢的陰道菌群的概念是在20世紀70年代由加拿大泌尿科醫(yī)生AndrewBruce提出的。乳桿菌制劑的應用為一些泌尿生殖道感染的治療或預防提供了一種選擇。目前，較多證據(jù)支持乳桿菌用于BV的治療;乳桿菌用于治療和預防VVC證據(jù)有限［12］。人源性益生菌L．fermentumL23預防和治療鼠陰道大腸埃希菌感染模型的研究顯示:L．fermentumL23有對大腸埃希菌感染的預防和治療作用，可能成為治療大腸埃希菌生殖道感染的良好選擇［13］。   目前有關乳桿菌臨床應用的研究多局限于陰道單純感染，關于其在混合感染中的應用價值少有研究。Ehrstrom等［14］進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，95例經臨床和實驗室確診為BV和(或)VVC的患者(其中BV+VVC11例)采用傳統(tǒng)方法治療(BV給予克林霉素陰道栓100mg;VVC給予克霉唑陰道片200mg，1次/d，3d;BV+VVC給予克林霉素陰道栓100mg+克霉唑陰道片200mg，1次/d，3d)后隨機分為試驗組和對照組。試驗組陰道給予乳桿菌膠囊(L．gasseriLN40、L．fermentumLN99、L．caseisubsp．rhamnosusLN113和P．acidilacticiLN23的聯(lián)合制劑)5d，對照組給予安慰劑5d。根據(jù)BV的Amsel標準以及VVC的真菌培養(yǎng)，試驗組陰道給藥2～3d后93%治愈，對照組83%治愈;1次月經后試驗組治愈率78%，對照組71%。該研究提示:對BV和(或)VVC采用傳統(tǒng)方法治療后再陰道給予乳桿菌LN菌株5d，患者陰道可檢測到乳桿菌定植且在一定程度上減少異味分泌物和復發(fā)。此研究指出由于BV合并VVC的樣本量較小，缺乏統(tǒng)計價值，故未對BV合并VVC的臨床結局(包括治愈率和復發(fā)情況)單獨進行統(tǒng)計學分析;但由于文獻報道BV+VVC復發(fā)率高，益生菌能否用于預防BV+VVC復發(fā)的研究很有意義。有研究比較Gynoflor陰道片［至少1×107CFU(菌落形成單位)活乳酸菌、0．03mg雌三醇和大約600mg乳糖的聯(lián)合制劑］和甲硝唑栓(500mg)在治療細菌性陰道感染(包括BV、AV及BV+AV)中的作用，46例陰道菌群異常者隨機分為試驗組和對照組，試驗組(22例)給予Gynoflor陰道片12d(每日1粒)，對照組(24例)給予甲硝唑陰道栓6d(每日1粒)，對兩組病例的乳桿菌分級、乳酸濃度、pH值、病原體、癥狀、體征、陰道上皮成熟度、陰道微生態(tài)進行評估發(fā)現(xiàn)，在治療結束后3～7d試驗組和對照組療效相當，但1個月后對照組效果優(yōu)于試驗組［15］。但乳桿菌制劑重復應用的長期療效尚需進一步評估。該研究未明確BV、AV、BV+AV在試驗組及對照組的分布情況，未對乳桿菌在BV+AV混合感染中的應用情況進行單獨評價。