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摘  要：肺癌無(wú)論是發(fā)病率和死亡率均居首位，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%，且一旦發(fā)現(xiàn)80%屬于晚期。以鉑類為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合化療，中位生存期（MST）10個(gè)月，然而，化療療效已經(jīng)達(dá)到了平臺(tái)期。為進(jìn)一步增加療效并降低毒性，以腫瘤的分子特點(diǎn)為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療越來(lái)越受到重視，本文對(duì)化療和靶向藥物的分子標(biāo)記物以及在指導(dǎo)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的個(gè)體化治療方面的臨床應(yīng)用綜述如下。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌，表皮生長(zhǎng)因子受體，生物標(biāo)記物。

    一．表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變

    EGFR基因突變有外顯子19堿基缺失,外顯子20的點(diǎn)突變或堿基插入突變和外顯子21的點(diǎn)突變3種類型。EGFR突變能預(yù)測(cè)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的有效性，多項(xiàng)研究顯示其有效率達(dá)70%[1]。1項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（Iressa Pan-Asia Study,IPASS[1] )顯示， IPASS研究比較了EGFR-TKI方案與卡鉑+紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療方案一線治療的療效。在該試驗(yàn)中，對(duì)入組者進(jìn)行了EGFR基因突變檢測(cè)。結(jié)果顯示，吉非替尼組的PFS率（HR 0•74; p<0•0001）和有效率（43% vs 32•2%; p=0•0001）均高于化療組，而對(duì)于EGFR突變者，則是吉非替尼組的PFS率（HR=0.48,P<0.0001）高于化療組，對(duì)于EGFR突變陰性患者，化療組疾病無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率（p<0•0001）高于吉非替尼組，然而OS無(wú)顯著差異（18.8個(gè)月對(duì)17.4個(gè)月，HR=0.90，P=0.109），盡管該試驗(yàn)僅在亞洲患者中進(jìn)行，但對(duì)于其他人群，EGFR-TKI治療EGFR突變型肺癌的療效也是相似的。一項(xiàng)多中心OPTIMAL臨床試驗(yàn)，此研究納入EGFR突變的晚期NSCLC患者，將其隨機(jī)分至厄洛替尼組或吉西他濱+順鉑組。結(jié)果顯示，厄洛替尼組中位PFS 期較吉西他濱+順鉑組顯著延長(zhǎng)(13.7個(gè)月對(duì)4.6個(gè)月，P<0.0001)，且生活質(zhì)量顯著改善。關(guān)于EGFR基因突變的前瞻性臨床研究也在逐步展開并已有了初步結(jié)果。EURTAC研究在高加索人群中比較了厄洛替尼和含鉑化療方案治療EGFR突變型晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，厄洛替尼組有效率(54.5%對(duì)10.5%，P<0.0001)與患者PFS期(9.4個(gè)月對(duì)5.2個(gè)月，P<0.0001)均顯著優(yōu)于化療組;但化療組與厄洛替尼組中位生存期無(wú)顯著差異(18.8個(gè)月對(duì)22.9個(gè)月， P=0.42)。

    二. KRAS突變

    KRAS突變占晚期NSCLC中的大約15%，一線治療中，KRAS突變是否預(yù)測(cè)對(duì)EGFR-TKI治療耐藥尚不清楚。在TRIBUTE研究中，比較厄洛替尼+PC方案化療和PC方案化療治療晚期NSCLC的療效，研究顯示：厄洛替尼聯(lián)合化療組沒有生存獲益，在KRAS突變患者（21%）中，接受厄洛替尼+PC方案化療組較PC方案化療組沒有延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和OS（分別為，HR 1.9 [p=0.03] and 2.1 [p=0.19]）。NCIC CTG BR.21 研究，比較厄洛替尼和安慰劑治療晚期NSCLC的療效，KRAS突變患者（15%）中HR是1.67（p=0.31），而在KRAS野生型患者中HR 是0.69 （p=0.03),表明KRAS突變降低OS，突變表示耐藥。FLEX研究比較了愛必妥+化療（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑，NP）和NP方案在晚期NSCLC的療效，結(jié)果顯示了愛必妥聯(lián)合化療組延長(zhǎng)了MST（11.3 vs 10.1,HR=0.871，p=0.044）。然而在BMS 099研究中，比較愛必妥+PC方案和PC方案治療晚期NSCLC的療效，結(jié)果表明：KRAS突變與愛必妥的臨床獲益沒有相關(guān)性[2]。

    三．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor VEGF)

    VEGF家族在內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和血管生成活動(dòng)方面起著關(guān)鍵的作用。ECOG4599研究，一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，入組878例ⅢB-Ⅳ期非鱗癌晚期NSCLC患者，給予紫杉醇加卡鉑（CP）或貝伐單抗加CP治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗組較單純化療組明顯延長(zhǎng)NSCLC患者的OS（12.3個(gè)月）且死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（21%）[3]。本研究的腺癌亞組分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合CP方案使腺癌患者的中位OS達(dá)到14.2個(gè)月，而單純化療組的OS與非鱗癌人群的數(shù)據(jù)相當(dāng)，僅為10.3個(gè)月。同時(shí)聯(lián)合CP方案組降低腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%。最近，這項(xiàng)研究的相關(guān)性樣本分析報(bào)道的結(jié)果表明某些標(biāo)記物的單核苷酸多態(tài)性，例如ICAM1(ICAM1T469C),VEGF(VEGFG634C),EGF(EGFRA61G),WNK1promoter(WNK1-rs11064560),a和CXCR2(CXCR2 C785T)好像與貝伐單抗治療的結(jié)果有相關(guān)性[4]。

    四．ALK融合基因

    ALK，一種酪氨酸激酶受體，在正常的肺組織中不表達(dá)[5]，最初在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)。2007年在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了ALK與其上游的EML4發(fā)生融合，EML4-ALK融合蛋白導(dǎo)致蛋白寡聚化并激活蛋白激酶。在美國(guó)人群中，EML4-ALK融合基因的發(fā)生率為2%-7%，而在中國(guó)約為16%[6]。攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI耐藥，在未經(jīng)選擇的非小細(xì)胞肺癌中占3%-7%左右。而這兩種突變的高發(fā)人群均為腺癌、不吸煙或輕度吸煙者，且這兩種基因突變相互排斥[7]。ALK抑制劑對(duì)有EML4-ALK融合蛋白的腫瘤有效。PF-02341066 是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，在一項(xiàng)Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)中， ALK融合蛋白陽(yáng)性的腫瘤組織中疾病控制率達(dá)到了58% [8]。一項(xiàng)比較PF-02341066與培美曲塞或多西他賽療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[8，9]。

    五．人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2) 突變HER2蛋白（也稱作ERBB-2)是酪氨酸激酶受體HER家族的一個(gè)成員，它與家族中的其他成員形成同源或異源二聚體[10]。約20%的非小細(xì)胞肺癌有HER2蛋白過(guò)度表達(dá)，但是HER2基因擴(kuò)增僅占非小細(xì)胞肺癌的2%。且HER2基因突變亦占2% [11] 。HER2突變?cè)诓晃鼰煛⑴浴喼奕耍绕涫窍侔┗颊咧懈Ｒ姡欢贓GFR 或KRAS 突變的非小細(xì)胞肺癌患者中無(wú)HER2突變[12]。HER2突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)小分子酪氨酸激酶抑制劑敏感（作用于EGFR 和HER2激酶域）（例如拉帕替尼）[13]，而對(duì)僅作用于EGFR激酶域的小分子酪氨酸激酶抑制劑無(wú)效。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，HER2突變陽(yáng)性的患者對(duì)BIBW 2992（抑制EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑）有效[14]。

    六．磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha,PIK3CA)突變

    磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K蛋白家族）是一種脂質(zhì)激酶，它可以使PI3P活化，是生長(zhǎng)因子受體和細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)途徑的關(guān)鍵介質(zhì)[15]。PIK3CA突變?cè)邝[癌和腺癌中是一致的，同時(shí)在EGFR突變的腫瘤中也存在此基因突變[16]。PIK3CA突變使得體內(nèi)酶的功能的改變，以及蛋白激酶B信號(hào)途徑的活化[17]。在缺乏生長(zhǎng)因子的情況下，非小細(xì)胞肺癌中存在PIK3CA擴(kuò)增，尤其是男性、吸煙者和鱗癌中常見[18]。PIK3CA擴(kuò)增的致癌潛能在生物學(xué)上還不清楚。小分子抑制劑 BEZ235 (Novartis, Basel, Switzerland) （作用于PI3K和mTOR蛋白）以及多種PIK3抑制劑正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)，然而單一藥物的有效率較低[19]。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#

    七．AKT 突變

    蛋白激酶B是由PI3K-α激活的絲-蘇氨酸激酶[20]。非小細(xì)胞肺癌中AKT1突變占1%[21,22]，這種突變僅發(fā)生在鱗癌中，絕大多數(shù)發(fā)生在歐美人群中[22]。MK2206(Merck, Whitehouse Station,NJ, USA)，蛋白激酶B的変構(gòu)抑制劑，正在進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)[23]。

    八．BRAF 突變

    B-RAF是連接RAS GTP酶和MAPK家族的下游區(qū)蛋白的一種絲-蘇氨酸激酶，調(diào)控細(xì)胞增殖。[24] B-RAF是RAF激酶家族的三個(gè)成員之一：A-RAF, B-RAF, 和 RAF-1 (也稱作 c-RAF)[25]。在非小細(xì)胞肺癌中，B-RAF突變占1%-2%，并且大部分是腺癌[26]。B-RAF突變與EGFR突變和K-ras突變是相互獨(dú)立的。B-RAF多靶點(diǎn)抑制劑目前正在研究中。PLX4032是一種小分子B-RAF抑制劑，在BRAF Val600Glu突變陽(yáng)性的黑色素瘤中有顯著的活性[27]。另一個(gè)B-RAF抑制劑是索拉非尼，也是RAF-1、B-RAF、 VEGFR 1, 2, 3 、PDGFR、 CD117 (也稱作c-Kit) 和RTK的多激酶抑制劑。在非小細(xì)胞肺癌中，索拉非尼主要作為一種抗血管生成藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。ESCAPE Ⅲ期試驗(yàn)，在926位非選擇性晚期NSCLC患者中，比較索拉非尼聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療的療效，然而兩組OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BRAF突變也預(yù)測(cè)了在細(xì)胞系和異種移植中CI-1040（一代MAPKK1的特異性抑制劑）(Pfi zer, Ann Arbor, MI, USA)的有效性[28]。然而，由于藥物的劑量限制性毒性，到目前還沒有做Ⅱ期試驗(yàn)。

    九．MET Mesenchymal epithelial transition factor擴(kuò)增和點(diǎn)突變

    肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR）是MET基因(位于7號(hào)染色體)編碼的酪氨酸激酶受體[29]。MET基因擴(kuò)增與EGFR–TKI的繼發(fā)性耐藥有關(guān)，耐藥機(jī)制主要通過(guò)激酶轉(zhuǎn)換作用[30]。資料顯示：MET基因擴(kuò)增在獲得性耐藥腫瘤患者中占20%，而在以前沒有接受過(guò)EGFR-TKI治療的患者群體中，MET基因擴(kuò)增在患者中的比例為1.4-21.0%。在肺鱗癌和腺癌中皆存在MET擴(kuò)增[31]，在腺癌中，MET擴(kuò)增不依賴KRAS突變和EGFR擴(kuò)增而存在。MET擴(kuò)增與癌細(xì)胞的增值是密切相關(guān)的。HGFR的擴(kuò)增與手術(shù)切除后的非小細(xì)胞肺癌的不良預(yù)后有關(guān)。

    與腎癌和胃癌相比較，MET激酶域突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中很罕見。在一個(gè)188位肺腺癌的患者群體中，僅僅發(fā)現(xiàn)3個(gè)MET突變位點(diǎn)，其中兩個(gè)發(fā)生在13號(hào)外顯子，編碼近膜域（Arg988del 和Tyr1021Asn），另外一個(gè)突變點(diǎn)發(fā)生在18號(hào)外顯子，編碼激酶(Gly1260Cys)。這些突變的生物學(xué)重要性目前還不是很清楚。初步的數(shù)據(jù)證實(shí)這些突變減少了受體下調(diào)程度并且增強(qiáng)了配體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖[31]。PF-02341066，一種HGFR的小分子抑制劑，它是ALK抑制劑，同時(shí)也抑制MET突變細(xì)胞中HGFR的激酶活性[32]。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，針對(duì)多種激酶的抑制劑如HGFR(PF-02341066, GSK1363089和 XL184）。AMG 102，一種完全人源化的IgG2單克隆抗體，它與HGF結(jié)合抑制其與HGFR結(jié)合,一項(xiàng)AMG 102與化療結(jié)合的Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    結(jié)論

    分子標(biāo)記物如ERCC1、 RRM1,、TS和β-微管蛋白可能預(yù)測(cè)化療敏感性。而EGFR基因拷貝數(shù)增加和EGFR、KRAS突變能夠預(yù)測(cè)EGFR抑制劑的療效，MET擴(kuò)增與使用EGFR-TKI后耐藥有關(guān)等。新的前瞻性研究和臨床試驗(yàn)需要去更深入的探索來(lái)確定新的分子標(biāo)記物來(lái)指導(dǎo)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，是今后肺癌治療研究的方向。