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作者：范昕 李康 馬葆華 趙桂新 武振宇 單位：黑龍江中醫藥大學 哈爾濱醫科大學

新藥臨床試驗是指以人為試驗對象的醫學研究，通常用于評估和探索一種新藥在臨床上的應用價值。臨床試驗操作方法不同于動物實驗，其特殊性在于受試者是人，如何在保證受試者利益的基礎上盡可能地保證試驗的科學性，長期以來爭論不斷。赫爾辛基宣言明確規定:在人體試驗中當科學性與倫理學發生矛盾時，必須以人的利益為重［1］。20世紀90年代初，世界衛生組織頒布了《藥品臨床試驗規范指導原則》，另外歐洲、日本和美國三方也發起了《人用藥品注冊技術規定國際協調會議(ICH)》，中國參照前兩個標準于1998年制訂了本國的《藥品臨床試驗管理規范(GCP)》。中藥臨床試驗具有一定的特殊性，主要體現在中藥如果上市為成藥需要按照我國GCP進行臨床試驗，同時也可以使用醫生自己開出的方劑進行臨床試驗，如何在保證受試者利益的基礎上盡可能地保證試驗的科學性，是一個值得關注且具有爭議性的問題。

1安慰劑的使用

在嚴格的臨床試驗設計過程中，為消除病人主觀感知和心理作用對試驗結果的影響，客觀地反映藥物或治療方法的治療效果，使用安慰劑對照最為科學，但有人認為安慰劑的使用則將社會利益凌駕于患者的個人利益之上，不符合醫學倫理原則［2］。安慰劑能夠對病人產生治療的作用不容置疑，國內外臨床試驗使用安慰劑都獲得了實際效果［3，4］。雖然安慰劑只是毫無作用的“物質”，但并非毫無作用的“療法”。安慰劑對于患者的作用并非通過其本身的藥理學作用產生影響，而是通過治療過程中的氛圍、“藥物”對于患者精神層面的影響達到癥狀的減輕甚至是消失。我們已知了安慰劑主要通過精神因素引起一系列的生理反應，達到一定的治療效果，但并非所有的人都會產生安慰劑效應。即使那些能夠產生安慰劑效應的人，可能只是在某種特定的場合才會發生安慰劑效應，而并非在任何情形下都會發生。現已證實，個體的行為過程與其自身的免疫狀況可以相互影響，心理緊張因素能夠刺激下丘腦－垂體－腎上腺軸和交感神經系統釋放皮質醇和兒茶酚胺，這兩種物質能夠抑制免疫系統，如安慰劑則能夠生成β－內啡肽(一種阿片神經肽)，它能夠增強自然殺傷細胞的活性，而自然殺傷細胞是人體免疫系統的第一道防線，能夠消滅癌細胞、病毒等有害物質［5］。在了解了任何治療方法都可能存在一定的安慰劑效應的前提下，我們可以充分利用這一特性，積極調動患者的主觀意識，使安慰劑效應達到最佳的利用效果。在臨床治療的實際過程中，可以利用安慰劑效應作為一種輔助的治療方法，通過對患者的心理暗示，達到增強療效的目的［6］。在中藥臨床試驗中，安慰劑的設置可能非常困難，因為我們難以像在西藥臨床試驗中，使用淀粉、葡萄糖、生理鹽水等制成與試驗用藥外形、氣味一致的藥劑，這樣一旦被患者識別出來，可能導致整個試驗失敗。如果使用醫生自己給出的中藥配方，則由于知情同意的限制，面臨無法使用安慰劑的尷尬，難以保證試驗結果的可靠性，因此我們應當充分地認識到中藥臨床試驗可能因為設計不當給我們帶來的風險。在實際中，并不是所有的藥物臨床試驗都可以使用安慰劑對照，醫學倫理委員會承擔著重要的責任:一方面需要保證研究結果的科學性，同時還要考慮受試患者可能面臨的風險。對于具體的研究項目，在兩者間尋求平衡點需要仔細的討論，從而做出合理的決策。我們期待由國家食品藥品監督管理局(SFDA)組織相關的專家和倫理委員會成員，共同制定相應的指導原則，在規定的框架下進行中藥臨床試驗。目前，中醫藥臨床試驗已經比較普遍的能夠接受采用安慰劑對照進行的科學試驗。

2反安慰劑效應

近些年來，隨著對安慰劑效應研究的逐步深入，人們越來越注意到，“意識”在不良反應的發生中也起到了重要的作用，即反安慰劑效應的作用。通常以主觀癥狀體現，如惡心、頭痛、嗜睡等，但也可以是客觀指標發生變化，如心率、血壓、皮膚丘疹等。這些癥狀有可能較輕，而且只是暫時的現象，但也可能發展成為長期慢性的病癥，甚至導致死亡。反安慰劑效應的機制與安慰劑效應發生的機制類似，主要是由下意識的條件反射和有意識的期待兩方面來調控的，但兩者調節機制卻有本質的區別。研究表明，反安慰劑是通過CCK系統(CCKergicsystem)來達到疼痛增加的結果［7］。臨床工作中，患者在服藥后有時會出現一些不良反應，其中有些是由于藥物的特殊藥理作用產生的，但也有一些屬于非特異性的不良反應。雖然不良反應的情況經常發生，并且增加了患者的痛苦及其費用，但對其本質的研究相對還比較缺乏［8］。不良反應與不良事件兩個概念不同:藥物不良反應是指藥品在正常用法用量下出現的有害反應;藥物不良事件是指藥品治療過程中出現的不利臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關系，不良反應與不良事件的差別在于出現的不良結果是否由于服藥而導致。影響反安慰劑效應發生的因素有多種，主要包括以往的經歷、病人的基本情況、主客觀條件等，如疑慮、不良反應發生史、性別、性格、年齡、心理因素、社會因素等。在Ⅰ期臨床試驗中，由于試驗的目的不是觀察藥物的療效，而是主要研究受試者對藥物的耐受性，并且不設置安慰劑組，因此在分析的時候需要格外注意引起不良反應的真正原因，尤其是精神癥狀的試驗藥物，由于樣本選擇的偏倚可能會導致藥物不良反應發生率被錯誤地估計。除前述受試者的性格能夠影響不良反應的發生率外，受試者對于藥物的信任程度，以及藥品的顏色、形狀等都有可能導致反安慰劑效應的發生。因此，在隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，有可能過高地估計了不良反應的發生率，尤其是那些試驗以前就存在的非特異性的不良癥狀［9］。為了應對可能發生的不良反應，需給出一種可以用于指導的服藥措施，即首先使用低于常規劑量的藥物，以確定患者是否能夠耐受該藥物，若能夠耐受則可以逐漸增加至常規劑量。如果最終還是發生了不良反應，臨床醫生可以指導患者盡量朝著積極的方面看問題，即告知雖然發生了不良反應，但從另一方面證實，藥物已經進入體內發揮作用了，盡量為患者闡述積極的效果而不要過分強調服藥的危險。目前醫學教育中，缺乏足夠的由心理因素導致癥狀的教育。因此當遇到病人有不良癥狀的時候，多數醫生習慣于從生理變化的角度來思考問題。據國外2001年調查，在臨床實際工作中，僅有23%的病人知道反安慰劑效應，24%的護士知道反安慰劑效應。國內的臨床工作者了解比例可能更低。根據一項由1653名國內臨床工作者的調查結果，雖然有89%的工作者遇到過藥物不良反應，但僅有2.7%知道藥物不良反應的確切定義。了解反安慰劑的作用和機制，可以幫助我們正確地評價臨床工作中出現的不良事件，更好地認識和指導臨床實踐［10，11］。#p#分頁標題#e#

3知情同意與雙盲問題

知情同意是指受試的患者在接受試驗之前已被告知將參加一項藥物臨床試驗的科學研究，必須讓患者十分清楚在接受試驗后可能的受益和承擔的風險。在中國，相對于西藥，進行中藥臨床試驗更容易為患者所接受，就是許多患者認為中藥具有更小的副作用，但事實上中藥的安全性問題已經愈來愈引起人們的注意，科學試驗不同于經驗醫學，需要有嚴格的設計和細致的觀察。中藥臨床試驗對照的形式主要有平行對照，即通過隨機化的方法將受試者隨機分配到試驗組和對照組中，在相同的時間段內接受治療。平行對照不論是安慰劑對照還是具有確切療效的陽性對照，重要的是受試對象是否真正履行了知情同意;是否對所有參與臨床試驗的患者真正實現了平等對待。雙盲法是科學臨床試驗、避免偏性的重要方法。但雙盲法明顯與知情同意原則自相矛盾，中藥雙盲應如何進行，安慰劑雙盲對照試驗無疑是一種比較好的試驗方法，即對醫生和受試者都要“隱瞞”真實的分組狀況，但在知情同意的前提下，患者得知自己有可能被分配到安慰劑組后，容易認為給自己服用的是“假藥”，自己成為名副其實的“試驗品”，拒絕合作。在發展中國家進行臨床試驗，使用安慰劑要做到知情同意會遇上額外的風險，原因是社會體制、文化、國家經濟實力和衛生條件等方面與發達國家相比存在差距，其中最主要的是研究過程中相關經費的不足，不能夠給與參加試驗的志愿者足夠的經濟補償。現在對于安慰劑爭論的焦點主要集中在:是否對受試對象真正履行了知情同意;是否對所有參與臨床試驗的患者真正實現了平等對待。因此在使用安慰劑的問題上，臨床藥品試驗工作者通常會面臨一個兩難的境地:一方面，如果對受試者明確地闡明了具體的用藥情況，那么在試驗過程中很可能會面臨對照組樣本量不夠的問題，進而降低統計分析的效能;另一方面，如果對受試者隱瞞部分事實，以此導致的倫理、社會問題應當如何處理?發達國家為了解決這個難題，已經出臺了一些指導性的原則［12］，如允許“經受試者認可的隱瞞(authorizeddeception)”，即受試者被告知為達到理想的試驗效果，會在試驗過程中有部分環節的隱瞞，但隱瞞的環節只是部分技術手段，在試驗結束后會將隱瞞的部分如實、詳細地向受試者解釋清楚。我國目前新藥臨床試驗規范(GCP)尚不允許對患者隱瞞可能使用安慰劑的實情，由此帶來的問題是在很多情況下無法使用安慰劑，難以客觀地評價一種藥物的真實療效，也給藥審工作帶來一定的困難。相信我國在最近幾年將制定出相應的指導原則。

4有利無傷問題

4．1參加臨床試驗的風險現代藥物研究應該先有動物實驗證明，然后經過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗證明有效和安全方可上市，之后還需要進行Ⅳ期臨床試驗。“有利”指臨床試驗的行為、動機和結果應盡可能有利于病人;從理想的目標來說，臨床試驗針對病人的治療手段和措施應該是“最佳”的，遵循最優化的原則。“無傷”指在臨床試驗中，應該避免對病人的任何身心傷害;從嚴格意義上講，無傷是相對的，要以最小的損傷為代價去獲取最好的治療效果。臨床試驗不同于一般的醫治病人，從某種意義上講受試患者需要具有一定的奉獻精神，畢竟患者使用的可能是一種未經證實有效和安全的新藥。更多情況下，患者同意接受臨床試驗是出于經濟上的考慮，也有些情況是因為愿意嘗試一種可能帶來其他藥物無法達到療效的新藥治療。無論受試者出于什么動機，一旦參加試驗，作為醫生都應當盡量保證受試的患者能夠從臨床試驗中受益，盡可能地降低其受到傷害、特別是嚴重傷害的風險。由于中藥種類繁多，治療藥物的范圍較廣，涉及臨床問題和不同病種的病人較多，因此需在充分了解試驗藥物及疾病特點的基礎上，考慮選擇合適受試者，并考慮受試者從不同藥物試驗中可能受到的益處及風險，保證及時醫療及可能的賠付細則及責任，保證受試者的權益。

4．2中藥的個體化治療由于我國傳統中醫藥學與現代醫學在觀念和研究方法上有很大的不同，一方面在使用隨機對照臨床試驗驗證中藥療效的同時，也允許中藥非隨機化的臨床用藥觀察;另一方面在強調中醫個體化治療的同時，使潛在的風險增加。其主要問題是依靠經驗醫學難以做到對患者有利無傷，經驗的積累是必要的，但不應以犧牲患者的健康為代價。解決這一問題方法是使其科學化，但目前所有的隨機對照試驗都無法解決個體化的治療問題，即在試驗中不允許按照每個患者“望聞問切”的不同情況，隨時調整不同組方的配伍和劑量。事實上，不僅中醫領域，整個醫學都開始重視個體化治療，并已經成為今后醫學發展的趨勢。譬如，在使用化療方法治療腫瘤病人時，利用生物標志物觀察在藥物干預時內源代謝物的動態變化，確定腫瘤化療敏感性;也可以運用生物標志物方法測定給藥后生物體內源性代謝物對藥物的反應，從而給出生物體對藥物毒性反應的重要信息，得到藥物對特定靶部位的損傷信息。因此，需要研究個體化治療的臨床試驗的技術問題。為此，我們提出兩個思路供今后討論:一是按照不同證型進一步細分歸類進行臨床試驗，二是按照中藥復方配伍規律中的“君臣佐使”和關聯規則篩選出核心方劑，在此基礎上允許適當的加減進行試驗。

4．3醫學倫理與科學研究為了保證臨床試驗的科學性，最好的方法是隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。試驗通常需要在試驗前制定完整的試驗計劃，一般情況不允許改動試驗組和對照組的分配，樣本含量也通常是固定的，以避免試驗結果的任意性。這其中有兩個問題可能對受試患者造成傷害，一是使用安慰劑，畢竟安慰劑是毫無藥理學作用的方法，主要通過心理暗示起到一定作用。二是如果在試驗中期已經明確發現試驗組藥物優于陽性對照藥物，仍繼續按照原方案進行將損害對照組患者的利益。對于第一個問題，清楚什么情況下適合使用安慰劑是必要的，比如腫瘤、神經性病變等疾病的治療不適合使用安慰劑，而對于如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、高血壓等非危及生命的疾病，以及免疫系統疾病如類風濕性關節炎，哮喘等疾病則適合使用安慰劑［6］。對于第二個問題，已引起各方面相關研究人員的注意，并發展了相應的試驗設計方法，如可以使用適應性設計方法，即根據中期的試驗結果，改變樣本量及假設檢驗的參數;也可以在已經確認一種療法優于另一種療法時，轉換治療但不終止試驗等［12］。這些方法可以使藥物臨床試驗設計變得更為靈活和有效，減少研究成本，加快研究進度，同時也更符合倫理學要求。總之，我們需要結合中藥臨床試驗的特點，給出符合倫理學的臨床試驗研究設計方法，制定符合國際標準的中藥新藥臨床試驗的管理規范。#p#分頁標題#e#

5結語

在我國目前進行的各種臨床試驗中，存在大量醫學倫理學問題，并由于這些問題而經常導致試驗設計上存在一些“嚴重的缺陷”，在試驗結束后的藥品評審過程中可能因此在相關的醫學專業人員之間產生重大的分歧，其結果既可能將一些并不能達到預期效果、甚至是不安全的新藥通過審評，也有可能將一種很好的藥品葬送，給研發企業帶來巨大的經濟損失，也使患者失去了能夠接受更好治療的機會。本文闡述了中藥臨床試驗中的醫學倫理學涉及的幾個問題:安慰劑的使用、反安慰劑效應、知情同意與雙盲法、有利無傷等問題，由于這些問題的存在，經常使我們在試驗設計時不能很好地解決科學性和醫學倫理學之間的矛盾。目前，醫學倫理學理論與實踐的發展尚不能適應社會的進步，發達國家與發展中國家情況不同，臨床試驗的理念、法規存在不同程度的差距。中醫藥是祖國幾千年文化傳承下來的瑰寶，其作用與價值不言而喻，但如何在不違反倫理學的基礎上，保證中藥開發的科學性，最終使更多的病人獲益是一個需要長期解決的問題。